191911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ceftazidim intermedierje előállításásra
1 HU 191911 B 2 A találmány tárgya új eljárás ceftazidim intermedier' jenek előállítására. Új antibiotikumok kifejlesztésére folyamatos igény mutatkozik, mivel állandóan fennáll a veszélye az antibiotikumoknak specifikusan rezisztens patogén mikroorganizmus törzsek növekedésének. A magas fejlesztési és termelési költségek következtében, különösen a cefalosporin antibiotikumok terén a kutatók folyamatosan keresnek új és hatókon)' eszközöket az antibiotikumok termelésére. Az 4 258 041 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4- ü)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido]-3-(lpiridinium-metil)cef-3-em-4-karboxilát (ceftazidim néven általánosan ismert cefalosporin antibiotikum) szintézisét írja le. Az ismertetett szintézis során a ceftazidimet úgy állítják elő, hogy (Z)-2-(2-terc-butoxikarbonüprop-2-oxiimino)-2-(2-trifenü-metü-aminotiazol-4-il)-acetil-kloridot N,N-dimetü-acetamid és acetonitrü keverékében (6R,7R)-7-amino-3-(l-piridinium-metü)cef-3-em-4-karbonsawal reagáltatnak és a ceftazidim intermedierjéhez, a (6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-trifenü-metü-amino-tiazol-4-ü)-2-(2-terc-butoxikarbonüprop-2-oxiimino)acetamido]-3-( 1 -piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxiláthoz jutnak. A kapott ceftazidim intermediert a továbbiakban a reakciókeverékből amorf szilárd anyag formájában kinyerik, majd NJ^-dimetil-formamidből kristályosítva tisztítják, és a kapott intermedier üy módon 1 mólra vonatkoztatva 2,5 mól N*N-dimetü-formamid szolvát burkot tartalmaz. A ceftazidim intermediert ezután a védőcsoportok eltávolítása céljából hangyasavval kezelik és ily módon jutnak a ceftazidim végtermékhez. A jelen találmány tárgya javított eljárás ceftazidim intermedier előállítására, melynek során az intermediert N,N-dimetü-acetamiddal szolvatált formájában közvetlenül a reakcióelegyből kristályosítjuk ki. A találmány szerinti eljárás alkalmazásával a további tisztítási művelet kiküszöbölhető és magas hozammal, kis költségráfordítással állítjuk elő a ceftazidimot. A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű vegyületet - ahol a képletben DMAC jelentése N,N-dimetü-acetamid és x értéke 0,5-3,0 közötti szám - használjuk intermedierként a ceftazidim szintézisére. A találmány tárgya továbbá az (I) képletű vegyület - ahol a megjelölések jelentése a fenti - előállítása oly módon, hogy N,N-dimetü-acetamidban (Z)-2-(2- terc-butoxi-karbonilprop-2-oxiimino)-2-(2-trifenil -metü-amino-tiazol-4-il)-acetíl-halogenidet (6R.7R)-7-amino-3-(l-piridinium-metü)cef-3-em-4-kar bonsav sóval reagáltatunk. A kapott, dimetü-acetamiddal szolvatált anyag kristályos formában közvetlenül a reakcióelegyből izolálható. A találmány szerint eljárva az izolálás során jó kitermeléssel lényegében teljesen tiszta ceftazidim intermediert kapunk, annak N,N-dimetü-acetamiddal szolvatált formájában. A jelen leírásban használt „ceftazidim intermedier” kifejezés alatt (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-trifenil-metüamino-tiazol-4-ü)-2-(2-lerc-butoxi-karbonüprop-2- oxiimino)acetamido]-3-(l-piridinium-metü)cef-3- em-4-karboxilát képletű vegyületet értjük. A ceftazidim intermedier előállítása jellegzetes acilezési reakció, melynek során valamely cefalosporin vázat (például valamely 7-amino-3-cefém származékot) valamely savhalogeniddal különösen valamely savkloriddal reagáltatunk. A ceftazidim intermedier szintézise során előnyösen alkalmazott savhalogenid a (Z)-2-(2-terc-butoxikarbonüprop-2-oxiimino)-2-(2-trifenil-metü-amino -tiazol-4-il)ecetsav-halogenid. Az acilezési reakciót általában a savhalogenid valamely ekvimoláris mennyiségű 7-amino-3-cefém vázzal, közömbös oldószerben, így diklór-metánban, acetonban, vagy N,N-dimetü-acetamid és acetonitrü keverékében, valamely bázis, így trietü-amin vagy piridin jelenlétében történő reagáltatásával hajtjuk végre. A jelen eljárás N,N-dimetü-acetamid, mint reakcióoldószer alkalmazásával továbbfejlesztett, mivel a ceftazidim intermedier az acüezési reakciókeverékből kristályos N.N--dimetü-acetamiddal szolvatált formájában közvetlenül kinyerhető. Jelen, javított eljárás kiküszöböli a külön tisztítási műveletet, a ceftazidim intermedier valamely szolvatált formává így N,N-dimetü-fonnamiddal szolvatált formává alakítható. A találmány szerinti eljárás során a savhalogenidet, például a (Z)-2-(2-terc-butoxi-karbonüprop-2-oxiimino)-2-(2-trifenü-metü-amino-tiazol-4-ü)-acetükloridot előnyösen a szabadsav valamely halogénező szerrel, így foszfor-pentakloriddal valamely alkalmas oldószerben, így diklór-metánban vagy dietü-éterben történő reagáltatásával állítjuk elő. A képződött savhalidot általában nem izoláljuk, hanem közel ekvimorális mennyiségű cefalosporin magot tartalmazó N,N- dimetü-acetamid szuszpenzióban adjuk. Savmegkötőszerként (az esetleg jelenlévő szabad sav megkötéséhez) valamely alkalmas bázist, így trietü-amint adunk a reakciókeverékhez Az acüezési reakció körülbelül 15-90 perc alatt -20 °C-40 °C hőmérsékleten teljesen végbemegy. A kapott ceftazidim intermedier az (I) képletű vegyület - ahol a képletben DMAC jelentése N,N-dimetü-acetamid és x értéke valamely 0,5-3,0 közötti szám, amely az 1 mól ceftazidim intermedierre vonatkozó DMAC mólok számát jelenti - N,N-dimetü-acetamiddal szolvatált formája. Előnyösen alkalmazhatók olyan oldószerek, amelyek használata esetén x jelentése körülbelül 0,5-1,5 érték között van, különösen 1,0 érték. A szolvatált ceftazidim intermedier kívánt esetben könnyen elkülöníthető, oly módon, hogy a reakciókeveréket vízzel mossuk, majd valamely alkalmas kicsapó oldószert, azaz olyan oldószert adagolunk, amelyben az intermedier oldhatatlan. Jeüegzetes kicsapó oldószerek az éterek, így a dietü-éter, metü-etü-éter, a diglym vagy a tetrahidrofurán; az észterek, így az etüacetát vagy a melü-acetát. Az alkalmazott kicsapó oldószer a dietü-éter vág)’ a dietü-éter és etü-acetát valamely kombinációja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
