191909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trimetoxi-benzonitril előállítására
1 191 909 2 Találmányunk tárgya új és javított eljárás 3,4,5-trimetoxi-benzonitril előállítására. A 3,4,5-trimetoxi-benzonitril ismert vegyipari - különösen gyógyszeripari - közbenső termék, mely például a 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimetoxi-benzil/-pirimidin előállításánál alkalmazható. Ez a vegyület (trime to prím) értékes antibakteriálís és szulfonamid-potencírozó hatóanyag. A 3,4,5-trimetoxi-benzonitrilt továbbá a vegyiparban ugyancsak hasznos hatóanyagként minősülő 3.4.5- trimetoxi-benzaldehid előállítására használják. A 3.4.5- trimetoxi-benzaldehid nehezen hozzáférhető vegyület és előállítása gyakran 3,4,5-trimetoxi-benzonitrilből történik. A 3,4,5-trimetoxi-benzonitril előállítására több eljárás ismeretes. A módszerek egy része 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból indul ki. Az egyik eljárás szerint 3,4,5- -trimetoxi-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatnak, a keletkező 3,4,5-trimetoxi-benzoesavkloridot ammónium-hidroxiddal történő reagáltatással 3,4,5-trímetoxi-benzoesavamiddá alakítják, majd e vegyületből foszfor-oxikloridos vízelvonással 3,4,5-trimetoxi-benzonitrilt képeznek [J. Org. Chem. 24. 1387 (1959)]. Az eljárás hátránya, hogy három lépésből áll, valamint a közbenső termékek kipreparálása szükséges. A tionil-kloriddal történő savklorid-képzés igen korrózív művelet, amely az eljárás üzemi méretekben történő megvalósításánál apparativ nehézségeket okoz. A három lépés eredményeként a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra vonatkoztatott kitermelés meglehetősen közepes. Más eljárás szerint 3.4.5- trimetoxi-benzoesavat azonos súlyú ólomrodaniddal történő hevítéssel alakítanak 3,4,5-trimetoxi-benzonitrillé. Az eljárás hátránya, hogy a felhasznált ólomvegyület igen mérgező, az eljárás során kén-hidrogén fejlődik, így tehát a módszer környezet- és egészségvédelmi okokból ipari méretekben történő megvalósításra alkalmatlan. (Berichte 38, 3635). További módszer szerint [Berichte der deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, 277,221-233 (1934)] 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat ólom-tiocianáttal 200 °C-on melegítenek. Az eljárás hátrányai megegyeznek az előző módszerével és az eljárás az ólom-vegyületek mérgező volta miatt nagyüzemi megvalósításra nem alkalmas. A közlemények egyébként az elért hozamot nem adják meg. A 3,4,5-trimetoxi-benzonitril előállítási eljárások másik csoportja 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidből indul ki. Az egyik eljárás szerint 3,4,5-trimetoxí-benzaldehidet a megfelelő oximmá alakítanak, majd a kapott 3,4,5-trimetoxi-benzaldoximot 10-szeres mennyiségű ecetsavanhidriddel forralják. Az eljárás hátránya, hogy az ecetsavanhidrides forralás vízérzékeny és rendkívül korrozív művelet, ezért az ipari méretekben történő megvalósításnál a szerkezeti anyag megválasztása problémákat okoz és költséges. A közleményben (Berichte 41, 1921) kitermelést nem közölnek. Más módszerek szerint [J. Am. Chem. Soc., 83, 2203 (1961)-. österr. Chemiker. Zeitung 63 (6), 177- 182 (1962)] 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet jégecetes közegben nitro-propánnal és diammónium-hidrogén-foszfáttal reagáltatva 74 %-os kitermeléssel nyernek 3,4,5- -trimetoxi-benzonitrilt. Az eljárást visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő hosszú (16 órás) forralás közben végzik el. Az eljárás hátránya, hogy a jégecetes reakcióközeg korróziós nehézségeket okoz és a nitro-propán robbanásra hajlamos, nehezen kezelhető, veszélyes anyag. A 166 409 1. sz. magyar szabadalom szerint 3,4,5- -trimetoxi-benzoesavat előbb karbamiddal katalizátor (pl. diammónium-hidrogén-foszfát) jelenlétében 200 °C feletti hőmérsékleten történő ömlesztéssel 3,4,5-trimetoxi-benzoesavamid/karbamid addukttá alakítanak, majd ezt a terméket foszforil(V)-halogeriiddel vagy foszfor-halogeniddel végzett dehidratálással 3,4,5-trimetoxi-benzonitrillé alakítják. A fenti kétlépéses eljárás hátránya, hogy a mérgező és maró hatású foszforil-halogenidet és foszfor-halogenidek ipari méretekben történő alkalmazása balesetvédelmi és környezetvédelmi intézkedések foganatosítását teszi szükségessé. összefoglalva megállapítható, hogy a 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidből történő 3,4,5-trimetoxi-benzonitril előállítási eljárások a fent ismertetett hátrányokon kívül ipari mc retekben azért sem gazdaságosak, mert a 3,4,5- -trimetoxi-benzaldehid nehezen hozzáférhető vegyület. A 3,4,5-trimetoxi-benzonitril nagyüzemi méretekben gazdaságos előállítási eljárása 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból történhet, erre azonban az ismert eljárások a fentiekben részletezett hátrányaik miatt nem voltak alkalmasak. Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások hátrányait kiküszöbölő, környezet- és balesetvédelmi szempontból kedvező, ipari méretekben is gazdaságosan elvégezhető 3,4,5-trimetoxi-benzonitril előállítási eljárás kidolgozása 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból kiindulva. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint 3,4,5- -trimetoxi-benzonitrilt 3,4,5-trimetoxi-benzoesav és karbamid reakciójával oly módon állítjuk elő, hogy a reakciót szulfaminsav jelenlétében végezzük el. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat karbamiddal és szulfaminsawal reagáltatunk, jó kitermeléssel egy lépésben nyerjük a 3,4,5-trimetoxi-benzonitrilt. Az eljárás során a szulfaminsavat önmagában alkalmazhatjuk, vagy a reakcióelegyben in situ is előállíthatjuk. Az eljárás előnyös foganatosítást módja szerint 1 mól 3 4,5-trimetoxi-benzoesavat 1.5-2,5 mól karbamiddal és 1,5-5,0 mól szulfamínsavval reagáltatunk. 1 mól 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra vonatkoztatva célszerűen 2 mól karbamidot és 2,0-2,50 mól szulfaminsavat alkalmazhatunk. A reakciót 190-210 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 200 °C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakció néhány óra alatt lejátszódik, a reakcióidő általában 3—5 óra. A reakcióelegyet többféleképpen dolgozhatjuk fel. Eljárhatunk oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd meglúgosítjuk. E célra előnyösen vizes alkálifém-hidroxidot alkalmazhatunk. A szervetlen sók és az átalakulathn 3,4,5-trimetoxi-bezoesav vizes oldatba megy át és akiváló 3,4,5-trimetoxi-benzonitriltől szűréssel vagy centrifugál ássál elválasztható. Másik módszer szerint a 3,4,5-trimetoxi-benzonitrilt megfelelő szerves oldószerrel (például toluollal) extraháljuk, majd az extraktum bepárlásával izoláljuk. Eljárásunk során általában a további átalakításhoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
