191895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új- guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállításá
1 191 895 2 mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,12 g (71 %) 4-(brómacetil)-2,5-dimetil-imidazolt kapunk, fehér szilárd anyag alakjában, op.: 128-132°. NMR (DMSO-dg) (delta): 4,40 (s, 2H); 2,27 (s, 3H): 2,13 (s,3H). 16. példa 2-Guanidino-4-(2,5-dimetil-4-imidazolil)-tiazolhidrobromid, 1/2 H20 1,0 g (4,6 nunól) 4-(bróm-acetil)-2,5-diinetil-imidazolt 50 ml acetonban oldunk és az oldatot felmelegítjük, majd hozzáadunk 0,55 g (4,6 minői) amidino-tiokarbamidot. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk: ezalatt fehér szilárd anyag csapódik ki. A csapadékot összegyűjtjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,12 g (77 %) 2-guanidino-4-(2,5-dimetil-4-imidazo!il)-tiazolhidrobromid • 1/2 H20-t kapunk, fehér szilárd anyagként, op.: 273° (bomlás közben). NMR (DMSO-d6j (delta): 8,4-7,2 (b, 711); 7,00 (s, 1H); 2,50 (s, 311); 2,38 (s, 3H). Elemanalízis C7H12N8S,HBr> 1/2 H20 összegképletre: számított: C 33,14, H4,33, N 25,76, S9,83; talált: C 33,47, H4,19, N 25,93, S 9,91. 17. példa 3-13róm-4-etoxi-3-buten-2-on 400 ml vízmentes etanol és 60 ml toluol elegyét viszszafolyatásig melegítjük és egy Dean Stark csapda segítségével 20 ml azeotrópot eltávolítunk. Az etanol-toluoloidathoz 33,0 g (0,2 mól) 3-bróm-4-hidroxi-3-buten-2- ont adunk és 2 órán át visszafolyatássa! forraljuk; ezalatt 3 részletben 20-20 ml etanol—toluol elegyet távolítunk el a csapda segítségével. Az oldatot vákuumban betöményítjük: 38,6 g (100 %) 3-bróm-4-etoxÍ-3-buten-2-ont kapunk, illékony olajként. NMR (DMSO-d6) (delta): 8,21 (s, 1H); 4,23 (q, 2H); 2,33 (s,3H); 1,31 (s, 3H). 18. példa 4-AcetiI-2-(hidrox:-metil)-imidazoI 9,7 g (0,05 mól) 3-bróm-4-etoxi-3-buten-2-ont és 5,53 g (0,05 mól) hidroxi-acetamidin-hidrokloridot 100 ml acetonban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 25°-on 11,5 g (0,1 mól) 1,1,3,3-tctrametil-guanidiní adunk 5 perc alatt. 48 órán át keverjük a szuszpenziót, szűrjük és az anyalúgot vákuumban betöményítjük, így olajat kapunk, amelyet szilikagélen („60” E. Merck) kromatografálunk, eluensként kloroformot alkalmazunk. 1,48 g (21 %) 4-acetil-2-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk, op.: 147-148°. NMR (DMSO-d6) (delta): 7,73 (s, IH); 5,46 (nagyon széles s, 1H); 4,5 (széles s, 2H); 2,4 (s, 3H). 19. példa 4-(Bróm-acetil)-2-(hidroxi-metil)-imidazo'hidrobromid 1,826 g (0,013 mól) 2-(hidroxi-metil)-4-a ; îtil-imidazolt 40 ml 48 %-os hidrogén-bromidban oldur és hozzáadunk 2,1 g (0,013 mól) brómot. A reakc. óelegyet 2 órán át 80°-on tartjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott szilárd anyagot izopropiléterrel eldörzsöljük, a szilárd terméket szüljük és éterrel mossuk. 2,2 g (56 %) 4 - (bróm - acetil) - 2 - (hidroxi - metil)- imidazol -hidr ibromidot kapunk, op.: 183° (bomlás közben). NMR (DMSO-d6) (delta): 8,8 (s, 1H);4,8 (s, 2X2H). 20. példa 2-Guanidino-4-(2-hidroxi-metil-4-imidazolil)-tiazolhidrobromid 1,78 g (0,0059 mól)4-(bróm-acetil)-2-(hidroxi-metil)inidazol-hidrobromidot vízben oldunk és a szabad bázis kicsapására telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk. Ezt az anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, ezt követően 956 mg (0,0081 mól) amidinot okarbamid 60 ml acetonnal elkészített oldatát adjuk 1 ozzá és 70°-ra melegítjük az oldatot. 15 perces melegít is után szilárd anyag keletkezik. A reakcióelegyet lehűtjük, a keletkezett szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. 1.65 g (87 %) 2-guanidino-4-(2-hidroxi-metil-4-imidazo- 1 Ij-tiazol-hidrobromidot kapunk, op.: 310° felett. Az anyag egy részét a szabad bázissá alakítjuk oly módon, fogy forró vízben oldjuk és pH 10-ig szilárd nátriuml idrogén-karbonátot adagolunk. Ekkor kicsapódik a 2- guanidino-4-(2-hidroxi-metil-4-imidazolil)-tiazol. Ezt az anyagot toluol fölött szárítjuk, nagy vákuumban; így egy világos barna színű szilárd anyagot kapunk, op.: 208— Í09° (bomlás közben). NMR (DMSO-d6) (delta): 7,16 (s, 1H); 6,83 (széles s, -11); 6,68 (s, 1H); 4,45 (s. 2H); 3,46 (nagyon széles s, 1H). Nagy feloldású tömegspektrum. Molekulasúly C8H10N6OS összegképletre: számított: 238,0638, talált: 538,0654. 22. példa A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános 1 épletű vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló hatását egy éjjelen át éheztetett, Heidenhain bulldogokban határoztuk meg. I’entagastrint (Pentavlon-Ayerst) használtunk a savtérmelés fokozására oly módon, hogy előzetesen meghatározott koncentrációjú infúziót vezettünk be folyamatosan egy felületi lábvénába a megközelítően maximális gyomorsav-kiválasztásnak az elérésére. Apentagastrin-infúzió megkezdésétől számított 30 percenként levettük a gyomornedv-tartalmat és annak mennyiségét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
