191889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolil szemikarbazidok előállítására
1 191 889 A találmány tárgya eljárás új kinazolil-szemikarbazidok, valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyíiletek az (I) általános képletnek felelnek meg; a képletben R, hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoportot; R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot; Rs hidrogénatomot, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoportot, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-meti!-, fenilcsoportot, egy halogénatommal vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot; vagy R4 és R5 együtt oxigénatommal vagy -NR6 általános képletű csoporttal megszakított 4- vagy 5-tagú alküénláncot, és R6 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A vegyületek szabad bázisként vagy savakkal alkotott sóként létezhetnek. A fent meghatározott alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ha Rí—R4 alkilcsoport, az elsősorban metil- és etilcsoport. R5 előnyösen 3—5 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport és az alkoxi-karbonil-metilcsoportban az alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy eíoxicsoport. A fenilcsoport szubsztituense elsősorban metil-, etilcsoport, fluor-, klór- és brómatom, előnyösen metilcsoport vagy klóratom. Ha R4 és Rs együtt oxigénatommal vagy —NR6 általános képletű csoporttal megszakított alkilénlánc, elsősorban -CH2-CH2-O-CH2-CH2- vagy —CH2-CHí—NCHj-CHj—CH2 -csoport. R, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport. R2, R3 és R4 előnyösen hidrogénatom. Az új vegyületeket a következő eljárások szerint állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű 6,7-dimetoxi-kinazolint - R( a fent megadott és X a (IIÏ) általános képletű szemikarbazid 1-es nitrogénatomjával kicserélhető csoport, előnyösen klóratom — közömbös oldószerben egy (!!!) általános képletű szemikarbaziddal — R4 és Rs a fent megadott — reagáltatunk. Oldószerként például dimetil-formamidot, acetonitrilf, tetrahidrofuránt, alkoholt használhatunk. A reakciót a reagensek reakcióképességétől függően szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrsápontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 és 120 °C között és bázikus anyag, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, tercier amin jelenlétében valósítjuk meg. b) Olyan (!) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R4 hidrogénatom, egy (IV) általa nos képletű kinazolint — Rj, R2 és R3 az előzőkben megadott - egy (V) általános képletű izocianáttal — Rs a fent megadott — közömbös oldószerben reagáltatunk. Oldószerként péidáui tetrahidrofuránt, dioxánt, étert, dimetil-formamidot, íoluolt, acetont, acetonitrilt használunk és a reakciót szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük. A (IV) általános képletű vegyület szuszpenzióként is felhasználható. c) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R4 és R, a fent megadott a hidrogénatom kivételével, egy (IV) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű karbamoil-kloriddal - Ríj és R5 jelentése azonos R4 és R5 előzőkben megadott jelentésével a hidrogénatom kivételével — közömbös oldószerben reagáltatunk. Oldószerként a b) eljárásnál említett oldószereket, elsősorban dimetil-formamidot használhatunk. Célszerűen savmegkötő szert, így kálium- vagy nátrium-karbonátot, tercier szerves bázist vagy az amin feleslegét használjuk. d) egy (IV) általános képletű vegyülctct egy (VII) általános képletű szubsztituált karbamidsav-észterrel — R4 és R5 az előzőkben megadott és R adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen alifás vagy aralifás csoport — melegítés közben közömbös oldószerben rcagáltatunk. Oldószerként például acetont, dimetil-formamidot vagy alkoholt használhatunk. A reakcióhőmérséklet általában 40—80 °C. Megfelelő forráspontú oldószer, például metanol használata esetén visszafolyatási hőmérsékleten dolgozhatunk. e) egy (VIII) általános képletű vegyületet — R,, R2, R3 és R a fenti jelentésű - egy (IX) általános képletű primer vagy szekunder aminnal - R4 és R5 a fenti jelentésű — magasabb hőmérsékleten közömbös oldószerben reagáltatunk. Az eljárásban a d) eljárásnál említett oldószereket és reakcióliőmérsékictet alkalmazhatjuk. Ha reakciótermékként sót kapunk, ez kívánt esetben (í) általános képletű bázissá vagy más savval alkotott sóvá alakítható. Elsődlegesen kapott bázisokat kívánt esetben szokásos módszerekkel snvaddíciós sókká alakíthatunk. A kiindulási vegyületek ismertek vagy szokásos módszerek alkalmazásával állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerek .hatóanyagaiként alkalmazhatók. A vegyületeknek elsősorban foszfordiészteráz gátló hálásuk és hosszú ideig tartó szívserkentő hatásuk van. Növelik a szívizom összehúzó e éjét anélkül, hogy a szívfrekvenciát jelentősen befolyásolnák. Az említett szelektivitás teszi a vegyületeket alkalmassá kóros szívjelenségek-, elsősorban szívincgáilás megelőző és gyógyító kezelésére. A szívizomra kifejtett hatáson kívül a találmány szerinti vegyületeknek veredénytí-gíto és magas vérnyomást csökkentő tulajdonságaik Is vannak és részben növelik a vese véráramlást és broncholirikiís hatásúak. A gyógyító és megelőző adag a betegség jellegétől és súlyosságától, valamint a beadási módtól függ. Embereknél a perorális napi adag 20—1000 mg, áltáléban 2—4 részadagra felosztva. Intravénás beadás esetén az. egyszeri adag 1 —300 mg. A beadás a szokásos készítmények, így a perorális beadáshoz kapszulák, tabletták, drazsék, oldatok, szuszpenziók, párénterális beadáshoz steril, vizes izotoniás o:datok alakjában történhet. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagokon és adott esetben további gyógyszer hatóanyagokon kívül a gyógszerészetben szokásos galenikus segédéi/vagy hordozóanyagokat tartalmazhatják. A találmány szerint előállított vegyületek pozitív inoíróp hatását macskákon I mg/kg adag egyszeri intravénás beadásával határoztuk meg. A következő eredményeket kaptuk: 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
