191884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9H-pirimido[2,1-f]purin-2,4,8-trionok előállítására
1 2 191 884 A találmány tárgya eljárás új szubsztituált 9H-pirimido[2,l-f]purin-2,4,8-trionok, tautomerjeik és sóik előállítására. A fenti vegyületek mint gyulladást csökkentő szerek emlősöknél gyulladásos állapotok, így ízületi gyulladás, csigolyagyulladás és íngyulladás kezelésére alkalmazhatók. Különböző biológiai és kemoterápiás célokra használhatók pirimido[2,l-f]purinok a 3 637 684 és 3 770 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. A találmány szerint az új (I) általános képletű szubsztituált 9H-pininido[2,l-f]purin-2,4,8-tnonokal. ezek tautomerjei és gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő; a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 5—8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 3—5 szénatomos alkinilcsoport, összesen 2—8 szénatomos alkanoiloxi-alkilcsoport, l-oxo-(l—4 szénatomos) alkilcsoport, fenilcsoport, továbbá, fenil-, hidroxi-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy karboxiesoporttal szubsztitált 1—4 szénatomos alkilcsoport; (1-4 szénaLomos alkoxi)-karbonilcsoport vagy egy -alkil-X-CnHín+! általános képletű csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, n = 1—4 egész szám és X > S, > S+-0”, > S02 ; R4 1 -8 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport, továbbá adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoxo-csoporttai, egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenii-( 1 —4 szénatomos a!kil)-csoport, piridil-( 1 -4 szénatomos alkil)-, tienil-(l —4 szénatomos alkil)- vagy (4—8 szénatomos) cikloalkil(1 -4 szénatomos alkil)-csoport, R5 hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. A következő kifejezések - hacsak másképpen nem jellemezzük ezeket - az alábbi jelentésűek: Az alkilcsoportok vagy más csoportok alkilrészei lehetnek egyenes láncúak, vagy elágazó láncúak. Az alkilcsoport - a megadott szénatomszámtól függően - lehet metil, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport és ezek izomerjei, így izopropil-, terc-butil-, neopenti!-, dimetil-butilcsoportés hasonlók. A cikloalkilcsoport lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport. Az alkenil-, alkinil- és cikloalkenilcsoportok analóg telítetlen csoportokat jelentenek. Az R3 alkanoiloxi-alkilcsoportban az acilcsoport előnyösen egy 2 5 szénatomos alkánsavból, előnyösen ecetsavból származik. A találmány szerint előállított (!) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, ciklohexenilcsoport, 3 szénatomos alkinilcsoport, 4 szénatomos alkanoiloxi-alkilcsoport, fenilcsoport, továbbá fenil-, hidroxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált 1—2 szénatomos alkilcsoport, —CH2-CH2--N(CH3)2, 5 -CH2C(0)OH, -CH2C(0)0CH3, -CH2CH2OGH2CH3, -CH2CH2SCH2CH3 vagy —COOC2H5 csoport; R4 1 —6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, továbbá 1—2 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy metoxi csoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, tienil- vagy piridilcsoporttal van szubsztituálva; és R5 hidrogénatom, acetil- vagy metilcsoport. 15 Kiváltképpen fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében R1 és R2 a fenti jelentésűek, R3 n-propil-,npropil-, n-butil- vagy 3-metil-2-butenilcsoport, R4 ben- 20 zil vagy p-fluor-benzilcsoport és R5 hidrogénatom, ezek közül is elsősorban azok, amelyek képletében R1 és R2 metil csoportok. Mivel azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyik képletében R5 hidrogénatom, savas jellegűek, 25 ezek gyógyászatilag elfogadható fém- vagy aminsókat képeznek. Sóképzésre alkalmas fémek például az alkáli fémek, így a lítium, nátrium és kálium és az alkáliföldfémek, így a magnézium és kalcium. Más fémekkel képezett sók, így például az alumínium-, cink-, vas- és 30 rézsók előállítása ugyancsak a találmány körébe tartozik. Általában azonban, előnyösek a nátriumsók vagyis azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 =Na*. Az aminsók példáid primer, szekunder vagy tercier aminokból származnak. Ilyen megfelelő aminok 35 pé'dául a metil-amin, dimetil-amin, trietil-amin, etiíaiiiin, dibutil-ainin, triizopropil-amin, N-metil-hexilamin, deci]-amin, dodecil-amin, allil-amin, krotil-amin, cillopentil-amin, diciklohexil-amin. benzil-amin, díbenzil amin, a-fenil-etil-amin, j3-fenil-etil-amin, etilén-diamin, 40 di< tilén-triamin és más hasonló alifás, cikloalifás és aralifás aminok, amelyek legfeljebb körülbelül 18 szénatomot tartalmaznak, valamint a heterociklusos aminok, például a piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin és ezek rövidszénlácú alkilszáramzékai, így az 1-metil-pipe- 45 ridin, 4-etii-morfolin,l-izopropil-pirrolidin,2-metil-pirrolidin, 1,4-dimetil-piperazin, 2-metil-píperidin és hasonlók, valamint a vízoldható vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminok, például a mono-, di- és trietanolamin, etil-dietanol-amin, n-butil-etanoi-amin, 2-amino-l- 50 butanol, 2-amino-2-etil-l ,3-propándiol, 2-amino-2-metil- 1-propanol, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, N-feniletí nol-amin. N-(p-tetramil-feni!)-dietanol-amin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükóz-amin és hasonlók. Előnyös aminok az etilén-diamin, 1-metii-piperidin, 4- 55 etü-morfolin, a mono-, di és trietanol-amin, etil-dietanol-amin, 2-amino-2-etil-l ,3-propándiol, triszfhidroximetilj-amino-metán, galaktamin, N-metil-glukamin és N- iiH'(i!-gliikózamin. Még előnyösebbek ezek közül az etiléi-diamin, mono-, de- és trietanol-amin, 2-amino-2- 60 etil-1,3-propándiol, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, galaktamin, N-metil-glukamin. és N-metil-glükózamin. Meg előnyösebbek ezek közül az etilén-diamin, mono-, di- és trietanol-amin, 2-amino-2-etil-l ,3-propándiol. trisz(hidroxi-metil)-amino-metán és N-metil-glukamin. 65 Sókat képezhetünk hasonlóképpen azokból az (1) 2
