191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására
1 191 875 2 7. 3a-Benzamido-l -(terc-fc> util -dimetil-szilil)-4/3-[3-diazo - 3 - (etoxi - karbonil) - 2 - metilén - propoxi] - 2 - azetidinon előállítása. 100 mg (0,588 mmól) 2-diazo-3-hidroxi-metil)-3-buténsav-etil-észter és 178 mg (0,588 mmól) 6-(terc-butildimetil-szilil)-3-fenil-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabiciklo[3.2.0] heptán 3 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,05 mólekvivalensnyi bór-trifluorid-dietil-éterátot adupk, és az elegyet 1 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és natrium-kjopd oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva oldószermetesítjük. A maradékot Lobarig) B oszlopon benzol és etil-acetát (2:1) eleggyel kromatografálva tisztítjuk, így 94 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3430—3350, 2120,1760,1739,1661,601 cm'1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL-100 A, 100 MHz, CDCI3, ő): 0,28 [6H, s, -Si (t-Bu) (CH3)2); 1,34 (3H, t, J=7,0 Hz, -COOCH2 CH3 ); 4,39 (2H, q, J=7,0 Hz, -COOCj^OHs); 4,4-4,6 (2H, m, —OCH2—); 4,75 (1H, d, J=7,0 Hz, C7-H); 5,04 (1H, s, C6-H); 5,46 -s 5,84 (1H, brs, olefines proton); 7,15 (1H, d, J=7,0 Hz, —CONH_-); 7,3-7,9 (5H, m. aromás proton). 8. 3a-Benzarnído-4/3-[3-dia?o-3-(etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon elpállítása. 90 mg (0,190 mmól) 3«-beníamido-l-(terc-butildímetil - szilit) - 4ß - [3 - diazp - 3 - (etoxi - karbonil) - 2- metilén-propoxi]-2-azetidinon 2 ml etanol és 0,25 ml víz elegyével készített oldatáhpz 3 mólekvivalens 1 n etanolos sósavoidatot adunk, és az elégye* jeges hűtés közben 10 óra hosszáig keverjük. A reakció során fehér csapadék válik kl. A reakcióelegyet 5 ml vízzel hígítjuk, 30 percig keverjük, és a fehér csapadékot kiszűrjük. A csapadékot hideg etanollal mossuk, és megszárítva 68 mg (80 %) cím szerinti vegyületet kapunk-Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3310, 2120, 1772, 1695, 1640 cm'1. 9. 7a-Benzamido-3-metÿén-l-detia-l-oxacef4m-4û!karbonsav-etii-észter előállítása. 60 mg (0,167 mmól) 3a-benzamido-4j3-[3-diazo-3- (etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon 3 ml benzol: diklór-metán (1:1) eleggyel készített oldatához 1 mól% diródium-tetraacetátot adunk, és az elegyet 45 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnéziunj-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot 3 g szilikagélen benzol: etil-acetát (2:1) eluálószerrel kropaatografálv# tisztítjuk, így ,48 mg (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az infravörös spektrum' adatai (CHC13): 3440, 1770, 1735,1668,1660 cm"1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, 90 MHz, CDC13, 8): 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz,-COOCH2CH,); 4,13 \2H, q, J=7,5 Hz, —C00C1I2CH3); 4,29 (211, brs, C2-2H); 4,97 (1H, d, J=7,0 Hz, C7-H); 5,02 (1H, s, C4-H); 4,21 és 4,25 (2H, s, olefines proton); 4,34 (1H, brs, C6-H); 7,2—7,5 és 7,7—7,9 (5H, m, aromás proton). 4. példa 7a-Benzamido-3-metilén-l-detia-i-oxacefám-4akarbonsav-etil-észter szintézise más módszerrel 1. 4-Hidroxi-2-(hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-etil-észter előállítása. 21,9 g (0,15 mól) 4-hidroxi-3-oxo-vajsav-etil-észter 23 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben I0°C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 11,8 g (0,171 mól) nátrium-nitrit 27 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, jeges vízzel hígítjuk, és metil-etil-keton és etil-acetát (1:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal, hideg 1 n vizes nátrium-liidroxid oldattal és ismét nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre desztillálva 22 g (84 %) 4-hidroxi-2-(hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-etil-észtert kappnk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCI3, 8): 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,34 (2H, q, J=7,6 Hz, -COOCH2CH3); 4,67 (2H, s, -CH2 OH); 5,80 (1H, brs, OH). V ■ 2. 2-(Hidroxi-imino)-3-oxo-4-(2-tetrahidropiraniloxi)vajsav-eti]-észter előállítása. 22 g (0,126 mól) 4-hidroxi-2-(hidroxi-imino>3-oxovajsav-etil-észter 370 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 23 ml (0,252 mól) diitídropiránt és 3,J6 g (0,0126 mól) piridinium-p-toluolszulfonátot adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, cs diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 37 g olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot 600 g szilikagélen benzol cs etil-acetát (9:1) eleggyel kromatografálva tisztítjuk, így 13,8 g (73 %) 2-(hidroxi-imino)-3-oxo-4-(2-tetrahidropiraniloxi )-vaj sav-e til-észtert ka púnk. Az infravörös spektrum adatai (film): 3230, 1739, 1705,1630, 1302,1210,1135,1022 cm"1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (T-60, CDCia, ő): 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 1,51-1.98 [6 H, m, lásd (g) képlet]; 4,34 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2 CH3); 4,74 [3H, brs, lásd (h) képlet és -OCH2C(=0)-]; 11,13 (1H, brs, =NOH). 3. 2-(Hidroxi-imino)-3-[(2-tetrahidropíraniloxi)-metil] -3-buténsav-etil-észter előállítása. 18,5 g (71,4 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-oxo-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-vajsav-etil-észter 95 ml vízmentes diklór-tjietánnak készített oldatához 11,29 g (74,9 mmól) (terc butil-dimetil-szilil)-kloridot és 11,0 ml (78,5 mmól) trietil-amint adunk, és az elegyet 3 °C-on 1,5 óra hosszáig, majd szobahőmérsékleten 30 pecig keverjük. A reakcióelegyet hideg n-hexánba öntjük. A kivált trietilamiti hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva 25,6 g megfelelő 0-szilil-vegyüIetet kapunk. Az infravörös spektrum adatai (film): 1740, 1708, 1592, 1210, 1017, 994,828 cm"1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
