191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására
1 191 875 2 mmól) 2-diazo-4-hídroxi-3-oxo-vajsav-etil-észter 0,5 ml etil-acetáttal készült oldatához 6,6 pl (0,0529 mmól) bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-kloríd oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesre pároljuk. A maradékot Lobai® B oszlopon benzol: etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 188 mg (75 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket a fizikai kémiai állandók meghatározásával azonosítjuk. > 6. 3a-Benzamido-4-[3-diazo-3-(etoxi-karbonil)-2-oxopropoxi]-2-azetidinon előállítása. 100 mg (0,211 mmól) 3a-benzamido-l -(terc-butil-dimetil - szilil) - 4(3 - [3 - diazo - 3 - (etoxi - karbonil) - 2 - oxo-propoxi]-2-azetidinon 2 ml etanol és 0,25 ml víz elegyével készített oldatához 0,63 ml (3 mólekvivalens) 1 n etanolos sósavoldatot adunk, és az elegyet jeges hűtés közben 15 óra hosszáig keverjük. A reakció során a cím szerinti vegyület egy része kiválik. A reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk, 30 pecig keverjük, és kiszűrjük a kivált kristályokat. A kristályokat hideg metanollal mossuk, és megszárítva 65 mg (86 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 170-171°C. Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3310, 2140, 1778,1702,1664,1645,1580 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCI3 : CD3OD = 1:1, 8): 1.33 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,32 (2H, q, J=7,5 Hz -COOCH2CH3); 4.72 [1H, s, Ha lásd (d) képlet]; 4,82 "(2H, s, -OCH2 CO-); 5,30 [1H, s, Hb lásd (d) képlet]; 7,4-8,0 (5H, m, aromás proton). 7. 7-Benzamido-3-hidroxi-8-oxo-5-oxa-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav-etil-észter előállítása. 50 mg (0,139 mmól) 3a-benzamido-4-[3-diazo-3- (etoxi-karbonil)-2-oxo-propoxi]-2-azetidinon 1,5 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához 0,6 mg (1,0 mólszázalék) diródium-tetraacetátot adunk, és az elegyet visszafolyó hűtő alatt 30 percig forraljuk. Melegítésre nitrogén fejlődik, és az elegy kitisztul. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepárolva 40 mg (87 %) kristályos maradékot kapunk. Ezt metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 155-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CHCI3): 3430, 3310, 1776, 1666, 1625, 1578, 1505, 1480, 1330 cm-1. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (! H, EM-360, CDCI3, 5): 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz, —COOCH2CH3 ); 4,36 (2H. q, J=7,5 Hz,-COOCH2 CH3 ); 4,43 (2H, s, Cí-2H); 4,93 (1H, d J=7,0 Hz, C7(3-H); 5,09 (s, 1H, C6 *-H); 7,15 (lH,d,J=7,0 Hz,-CONH-); 7,3-7,9 (5H, m, aromás proton); 11,01 (1H, brs, -O]!). A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL-100A, CDCI3, S): 14,2 (-COOCH2 CH3 ); 62,1 (-COOCH2CH3); 63,9 (C7); 64,0 (C2); 83,10 (C6); 104,3 (C4); 127,3 (C„) [lásd (e) képlet]; 128,7 (Cc); 132,2 (Cd); 132,8 (Ce); 160,3 (C3); 163,0 (C8); 166,5 (-C.OOCH2CH3); 167,6 (-JQONH-). Tömegspektrum (m/e): 332,(M+). 2. példa 7a-Benzamhlo-3 hidroxi-8-oxo-5-oxa-l -azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása 1. 4-Hidroxi-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter előállítása. 11.4 g (32,8 mmól) 4-bróm-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter molekulaszitával szárított metanollal készített oldatához 3,40 g (50,0 mmól) nátrium-formiátot adunk, és az elegyet 4 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyből kiszűrjük a szilárd anyagot, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, cs etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre pároljuk. A maradékot Lobar® B oszlopon benzol és etilacetát (3:1) elegyével kromatografálva tisztítjuk, így 4,39 g (47 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3500,1740, 1725 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCI3, 5): 3,05 (1H, brs, -OH); 3,52 (2H, s, —COCH2COCHPha); 4,24 (2H, s, -CH2OH); 6,91 (1H, s, -CHPh2); 7,2—7,4 (10H, m, aromás proton). 2. 2-Diazo-4-hidroxi-3-oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter előállítása. 1.4 g (4,92 mmól)) előbb előállított 4-hidroxi-3- oxo-vajsav-(dífenil-metil)-észtert oldunk 14 ml vízmentes acetonitrilben, és 0,75 ml (5,30 mmól) trietil-aminnal elegyítjük, majd keverés közben 10 perc alatt hozzáadjuk, 1,05 g (5,30 mmól) p-toluolszulfoníl-azid 5 ml acetonitrillel készített oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 50 percig keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-észterrel extraháljuk. Az extraktumot hideg vizes kálium-hidroxid oldattal (2 g kálium-hidroxid oldattal (2 g kálium-hidroxid 30 ml vízben és 1 g kálium-hidroxid 20 ml vízben) és utána vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre pároljuk, így a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt Lobar© B oszlopon benzol és etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,15. g (75 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3470, 2140, 1720,1660 cm'1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCI3, S); 3,37 (1H, t, J=5,0 Hz, - OLD; 4,61 (2H, d, J=5,0 Hz, -COCH2OH); 7,03 (1H, s, -CHPhj); 7,2-7,5 (10H, m, aromás proton). 3. 3a-Benzamido-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-4|3-(3-diazo - 3 - [(difenil - metoxi) - karbonil] - 2 - oxo - propo- Xí)-2-azetidinon előállítása. 275 mg (0,909 mmól) 4. előállítás módszere szerint előállított 6-(terc-butil-dimeti!-szilil)-3-fenil-7-oxo-2,6:diaza-4-oxabiciklo[3.2.0]heptán és 338 mg (1,09 mmól) előbbi 2. pont szerint előállított 2-diazo-4-hidroxi-3- oxo-vajsav-(difenil-metil)-észter 0,85 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,68 pl (0,0545 mmól) bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk, és az elegyet szobahőtnérsékle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
