191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására
1 191 875 2 A fent vázolt reakciókat a [D] reakcióvázlat szemlélteti. Az olyan Vili általános képletű azetidiniloxi-diazobutirátok — amelyek képletében X jelentése metiléncsoport; azaz VlIIb általános képletű vegyületek — egy III’ általános képletű 4-hidroxi-acetecetsav-észter nítrozálással Illa általános képletű oximmá, majd 0- védéssel V általános képletű védett oximmá, majd Wittigreakcióval Va általános képletű exometilén-származékká alakításával, majd a védőcsoportok eltávolításával kapott Ve általános képletű hidroxi-oxim VI általános képletű oxiazolinoazetidinonnal való kondenzálásával kapott Villa általános képletű azetidiniloxi-butirát aminálásával is előállíthatok. Ez utóbbi reakciósorozatot az [E] reakcióvázlat szemlélteti. Ha Z jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor ezt a VIII általános képletű vegyületet a nitrogén-védőcsoport szokásos eltávolításával N-szubsztituálatlan IX általános képletű azetidinonná alakítjuk. Az utóbbit karbenoid beékelődéssel, például rézpor, réz-bisz(acetil-acetonát), réz-szulfát, diródium-tetraacetát vagy palládium-triacetát jelenlétében valamilyen oldószerben, például benzolban, toluolban vagy tetrahidrofuránban 50-110°C-on 1-6 óra hosszáig reagáltatva [J. Am. Chem. Soc., 102, 6161 (1980); 55-27169 sz. japán szabadalmi leírás] vagy wolframlámpával vagy higanygőlámpával 40—80 °C-on besugározva alakítjuk X általános képletű 1-oxacefámszármazékká. Az utóbbi átalakítást az [F] reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárások a következőkben foglalhatók össze, ahol a szubsztituensek jelentése az előbb megadottakkal azonos, ha másképp nem jelezzük: 1. Egy. VI általános képletű oxazolinoazetidinont reagáltatunk egy í’ általános képletű 4-hidroxi-butiráttal (olyan I általános képletű vegyület, amelyben Y1 jelenetése hidroxilcsoport) valamilyen sav (például valamilyen Lewis-sav) jelenlétében például 1-10 óra hosszáig 10—110°C-on valamilyen nem poláros oldószerben, így egy la általános képletű 4-<[adott esetben 1-védett- 3a-(acil-amino>2-oxo-azetidin-4j3-il]-oxi>-butirátot [olyan I általános képletű vegyületet, amelyben Y1 jelentése (a) általános képletű csoport] kapunk. A reakciót a [G] reakcióvázlat szemlélteti. 2. Egy IX általános képletű 4-<[3a-(acil-amino)-2-oxoazetidin-4-il] -oxi)-2-diazo-butirátot például 30 perctől 5 óra hosszáig 50-100 °C-on valamilyen nem poláros oldószerben végrehajtott karbenoid beékelődéssel vagy fotoreakcióval X általános képletű 7a-(acil-amino)-3- X-l-detia-l-oxacefám-4a-karboxiláttá alakítunk. A reakciót az [F] reakcióvázlat szemlélteti. 3. Egy Ib általános képletű 4-szubsztituált-acetecetsav-észtert (olyan 1 általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése oxigénatom, R2 jelentése metiléncsoport) valamilyen előbb említett diazotáló reagenssel például 1-10 óráig 0-80 °C-on valamilyen nem vizes oldószerben reagáltatva Ic általános képletű 2-diazo-4-szubsztituált-acetecetsav-észterré (olyan I általános képletű vegyületté, amelyben X jelentése oxigénatom, R2 jelentése diazo-metiléncsoport) alakítunk. A reakciót a [H] reakcióvázlat szemlélteti. 4. Egy Id általános képletű 4-szubszlituált-acetecetsav-észtert (olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése metiléncsoport) valamilyen nitrozilező reagenssel (például valamilyen nitrittel, nitrogéndioxíddal) például 1—10 óra hosszáig —10--+80 °C-on valamilyen vizes oldószerben reagáltatva a megfelelő le általános képletű 2-(hidroxi-imino)-4-szubszlituált-acetecetsav-észterré [olyan I általános képletű vegyületté, amelyben R2 jelentése (hidroxi-amino)-metiléncsoport] alakítjuk. A reakciót az [I] reakcióvázlat szemlélteti. 5. Egy le általános képletű 4-szubsztituált-2-(hidroxiimino)-3-X-szubsztituált-butirátot [olyan 1 általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése (hidroxi-imino)metiléncsoport] valamilyen amináló reagenssel például 1 — 10 óra hosszáig —30-+70 °C-on valamilyen nem poláros oldószerben reagáltatva a megfelelő If általános képletű 4-szubsztituált-2-diazo-3-X-szubsztituált-butiráttá (olyan I általános képletű vegyületté, amelyben R2 jelentése diazo-metiléncsoport) alakítunk. A reakciót a [K] reakcióvázlat szemlélteti. 6. Egy lg általános képletű 4-szubsztituált-acetecetsav-észtert (olyan I általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése oxigénatom) Wittig-reakcióval például —10—+60°C-on 1—10 óra hosszáig valamilyen nem poláros oldószerben végzett metiléncsoport-bevitellel a megfelelő 111 általános képletű 3-(szubsztituált metil)-3- butenoáttá (olyan I általános képletű vegyületté, amelyben X jelentése metiléncsoport) alakítunk. A reakciót az [L] reakcióvázlat szemlélteti. A fenti reakciókat általában -30 °C és 100 °C, különösen —20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és !0 óra közötti időtartamig, valamilyen oldószerben, kívánt esetben vízmentes körülmények között, valamilyen szokásos módszerrel, például a reakcióközeg nedvesség elleni vagy nemesgázos védelme mellett, keverés közben stb. hajtjuk végre. A reakcióhoz használt oldószer lehet a szénhidrogének (például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol, xilol), halogénezett szénhidrogének (diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, triklór-etilén, klór-benzol), éterek (például dietil-éter, izobutil-metil-éter, dioxán, tetrahidrofurán), ketonok (pé'dául aceton, etil-metil-keton, ciklohexanon), észterek (például etil-acetát, izobutil-acetát, metil-benzoáf), nitroszénhidrogének (például nítro-nietán, nitro-beuzol), nitrilek (például acetonitril, benzonitril), amidok (pé dául formamid, acetamid, dimetil-formamid, dimeíil-acetamid, hexametil-foszforsav-tíiamid), szulfoxidok (például dimetil-szulfoxid, tián-1, 1-dioxid), karbonsavak (például hangyasav, ecetsav, propionsav), szerves bázisok (például dietil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, kollidin, lutidin, kinolin), alkoholok (például metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol, benzilalkohol) közé tartozó valamilyen ipari oldószer, víz, kén-dioxid vagy hasonló, vagy a fenti ipari oldószerek közül kettőnél többnek az elegye, ha az alkalmazandó reakcióhoz megfelel. A fenti reakciók termékét az elreagálallan kiindulási anyagok, melléktermékek, oldószerek vagy hasonlók extiakcióval, bepárlással, mosással, töményítéssel, kicsapással, szűréssel, szárítással vagy hasonló hagyományos módszerrel való eltávolításával különítjük el, és utána például adszorpcióval, elucióval, desztillációval, kicsapással, leválasztással, kromatografálással vagy hasonló szokásos feldolgozási művelettel tisztítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
