191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására

1

191 875

2

Infravörös spektrum (CHC13): 3425-3300, 2090, 1750, 1695, 1665, 1619, 1605, 1580, 1080 cm’1.

Magmágneses rezonanciaspektrum (EM-390, CDClj,

6): 0,22 és 0,29 [mindegyik s, 6H, -Si(CH3)2-]; 0,97 [9H, s, -SiC(CH3)3]; 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz, 5 -COOCHîCÜ3 ); 4,24 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCjHjCH3 );!

4,44 (2H, brs, -OCH2-); 4,68 [1H, d, J=6,3 Hz, lásd (k) képlet]; 4,94 [1H, brs, lásd (m) képlet]; 5,19 és 5,51 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 7,3-7,5 és 7,7—;

8,0 (mindegyik m, 6H, aromás proton). ! 10

' i

7. 3a-Benzamido-4/?-[3-diazo-3-(etoxi-karbonii)-2-metilén-propoxi]-2-azitidinon előállítása.

109 mg (0,231 mmól) 3a-benzamido-l-(terc-butil-di- 15 metil - szili!) - 4/3 - [3 -diazo -3 - (etoxi -karobnil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon 0,6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 64 mg (0,345 mmól) tetraetil-ammónium-fluorid-diliidrátot adunk 0-5 °C-on jeges hűtés közben, és az elegyet 30 percig keverjük ugyanezen a hő- 20 mérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid oldattal mossuk, magnézjum-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, így olajos anyaghoz jutunk. Ezt jz anyagot Lobaj® B 25 oszlopon benzol és etjl-acetát (1:1) elegyével kromatografáljuk, így 58 mg (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3410, 3300, 2090, 1780, 1686-1666, ]617, 1580, 1094 cm-1. 30

A magmágneses rezortjmciaspektrum (EM-390, CDC13, ő): 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3);-2,5 [1H, brs, lásd (p) képlet]; 4,21 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,31 (2H, s, -0CH2-); 4,78 [1H, d, J=7,0 Hz, lásd (k)képlet]; 5,19 és 5,47 [mindegyik s, 3H, 35 olefines proton és lásd (n) képlet]; 7,2—7,5 és 7,7—7,9 (mindegyik m, 6H, aromás proton).

8. 7a-Ben zamido-3-metilén-1 -detia-1 -oxacefám-4akarbonsav-etil-észter előállítása. 40

55 mg (0,153 mmól) 3a-benzamido-4j3-[3-diazo-3- (etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon 1,7 ml vízmentes benzollal készített oldatához 1,3 mg (2 mól%) diródium-tetraacetátot adunk, és az elegyet 30 percig 45 forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer csökkentett nyomáson való eldesztillálása után a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt Lobai® B oszlopon benzol: etil- 50 acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 20 mg (40 %) 7a-benzamido-3-metilén-1 -detia- 1-oxacefám-4a-karbonsav-etil-észtert kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3435, 1770, 1736, 1665 cm-1. 55

A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM- 390, CDCI3, ő): 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz. -COOCHíCHh);

4,19 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 5,01 (1H, d,

1=7,8 Hz, C7—H); 5,04(lH,.s, C4-H); 5,24 és 5.28 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 5,31 (1H, s, C6-H); 60

7,3-7,6 és 7,7—7,9 (mindegyik m, mindegyik 3H, aromás proton).

A ,3C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL— 100Á, CDC13, 5): 13,9 (-COOCHsQ&j); 55,8 (C-4);

62,1 (C—2 és -COOCH2CH3); 83,9 (C-6); 117,2 65

(C—3’); 133,3 (C-3); 164,4 (C-8); 167,6

(—_COOC2Hs ); 168,2 (—£.ONH2 és aromás szén).

5. példa

7a-Benzamido-3-metilén-l -detia- l-o xacefám-4akarbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása

1. 4-Hidroxi-2-(hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-(difenilmetil)-észter előállítása.

10 g (35,2 mmól) 4-hidroxi-3-oxo-vajsav-(difenilmetil)-észter 10 ml ecetsavval készített oldatához 2,67 g (38,7 mmól) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát adjuk 10 °C-on 20 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, és utána jeges vízbe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal, hideg 1 n nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva oldószermentesítjük, így a cím szerinti nyers oximot kapjuk. A nyersterméket díklór-mctán és hexán (1:5) arányú elegyéből kristályosítva 8,27 g (75 %) halvány sárga kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 116,5—118 °C (bomlás).

Az infravörös spektrum adatai (CI1C13): 3430, 3150, 1740,1690, 1601,1220,1041,958,698 cm'1.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai [EM-390, CDCi3 : CD3OD (9:1), 5]: 3,37 (1H, brs, OH); 4,64 (2H, s. HOCHj-); 7,07 (1H, s, -CHPh2); 7,2-7,5 (10H, m, aromás proton); 12,07 (1H, brs, =NOH).

2. 2-(Hidroxi-imino>3-oxo-4-(2-tetrahidropiraniloxi> vajsav-(difenil-metil)-észter előállítása.

8 g (25,5 mmól) 4-hidroxi-2-(hidroxi-imino)-3-oxovajsav-(difenil-metil)-észter 15 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 6,44 g (76.6 mmól) . dihidropiránt és 634 mg (2,56 mmól) piridinium-p-toluolszulfonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátriumklór; d oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva oldószermentesítjük, így olajszerű anyagot kapunk. Ezt 150 g szilikagélen benzol: etil-acetát (4:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 8,02 (79 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Ennek egyrészét dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva 128-129 °C olvadáspontú (bomlás) kristályos anyagot kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3180, 1747, 1703,1626,1198,1141,1026,694 cm“1.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDClj, 5): 1,3-1,9 [6H, m, lásd (g) képlet]: 3,3 4,1 [2H tn, lásd (i) képlet]; 4,78 (2H, s, - OCH2- ); 7,07 (1H, s, CHPhj ); 7,2-7,5 (10H, m, aromás proton); 1023 (1H brs, =NOH).

3. 2-(Hidroxí-imino)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észter előállítása.

7,3 g (18,4 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-oxo-4-(2-tetrahidropirani!oxi)-vajsav-(difenil-metil)-észter 73 ml víz