191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 izotónusossá tételére szükséges anyagok, például nátrium-klorid vagy glukóz. A parenterális készítmények ampullába, eldobható fecskendőbe vagy több dózist tartalmazó üveg- vagy műanyagfiolába szerelhetők ki. A találmány szerint előállított vegyületek önmagukban is hatásosak és stabil, jól kristályosodó, jól oldódó, gyógyászati célra megfelelő addíciós sóik formájában is kiszerelhetők és beadhatók. Ilyen célra alkalmasak a szervetlen savak sói, például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddai, kénsavval vagy salétromsavval alkotott sók; a szerves savak sói, például a citromsavval, fumársavval, maleinsawal vagy borkősavval alkotott sók. A következőkben a találmányt a példák segítségével részletesebben mutatjuk be. 1. példa 1 -A cetil-4-etinil-4-piperidmol előállítása- 350 ml folyékony ammóniához 0,06 g vas(III)-nitrátot, majd utóbbi oldódása után az oldathoz 1,0 g nátriumot adunk. Az eiegyet fekete csapadék képződéséig keverjük, majd 3,25 g nátriumot adunk hozzá. Ezután az eiegyet addig keverjük, míg szürkévé válik, majd 2 órán át acetilént buborékoltatunk át rajta. Ezt követően 25 g (0,177 mól) 100 ml száraz THF-ban oldott N-acetil-4-piperidont adunk az elegyhez, majd 3 órán át keverjük és közben acetilént buborékoltatunk át rajta. Ezután 10 g (0,187 mól) ammónium-kloridot adunk hozzá. Az ammóniát éjszakán át hagyjuk elpárologni, majd 75 ml telített ammónium-nitrátot és 40 ml 25 %-os ammóniumhidroxidot adunk az elegyhez. Ezután az eiegyet kloroformmal kétszer extraháljuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk róla. Az így kapott fehér, szilárd anyagot vízmentes éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 60,6 %-os hozammal 17,9 g (0,107 mól) l-acetiI-4-etinil-4-piperidinol-nyersterméket kapunk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva analitikailag tiszta, 132—134 °C olvadáspontú anyagot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen 2 % metanolt tartalmazó kloroformban futtatva Pf = 0,2, ugyancsak szilikagélen 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánban futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Infravörös spektrum (kloroformban, !H—NMR spektrum (deutero-kloroformban) és tömegspektrum (MH+ = 168) bizonysága alapján a kapott tennék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. Elemzési eredmények a C9H13N06 összegképlet alapján: számított: C% = 64,65, H% = 7,83, N% = 8,38; talált: C % = 64,38, H% = 7,81, N% = 8,40. 2. példa l-Acetil-4-etinil-4-(2-fluor-fenil-metoxi)-piperidin előállítása 39,98 g (883 mmól) 50 %-os ásványolajos szuszpenzióban lévő nátrium-hidridet 500 ml száraz DMF-ban szuszpendálunk. A nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz 500 ni DMF-ban oldott 126,5 g (758 mmól) l-acetil-4-ctinil-4-hidroxi-piperidint csepegtetünk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 30 °C alatt maradjon. A hidrogénfejlődés megszűnése után 200 ml DMF-ban oldott 120,8 (99 ml, 833 mmól) 2-fIuor-benzil-kloridot csepegtetünk a reakcióelegybe úgy, hogy az elegy hőmérsékletét közben 25 °C alatt tartjuk. Az eiegyet 3 órán át reagáltatjuk, majd 2 1 vizet adunk hozzá a reakció leállítására. Az eiegyet ezután éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat 5 %-os hidrogén-kloriddal mossuk. Végül a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó, 84,3 %-os hozammal kapott 193 g (700 mmól) anyag vékonyrétegkromatográfuis vizsgálat szerint enyhén szennyezett. Ebből az anyagból 10 g mintát preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, szilikagélen, eluensként hexán :etil-acetát 2:1 arányú elegyét, majd etil-acetátot alkalmazva tisztítunk. Az így kapott olaj állás közben kikristályosodik. Az így nyert 7 g anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen, hexán : etil-acetát 2:1 arányú olegyében futtatva Rf = 0,i, kloroform : metanol 9:1 irányú elegyében futtatva Rf = 0,6 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MIT = 276), NMR spektrum (deuterokloroformban) és infravörös spektrum (kloroformban) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű, olvadáspontja 59—62 C. Elemzési eredmények a Cí6H,8FN02 összegképlet .ilapján : számított: C% = 69,79, H% = 6,60; N% = 5,09; talált: C% = 69,72, H% = 6,56, N% = 4,88. 3. példa 4-( l-Oxo-ctil)-4-(2-fluor-feml-metoxi)-piperidin-oxalát előállítása Mechanikus keverő vei, hőmérővel, vissza folyató hűtővel és nitrogénnel és nitrogénbevezetővel ellátott háromnyakú gömblombikban 262 g (950 mmól) 1 -acetil-4-eti:iil4-(2-fluor-fenil-metoxi)-piperidint oldunk 1600 ml 1:1 arányú metil-alkohol :víz elegyben. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetünk 200 ml vízben oldott 180 ml tömény kénsavat. Az eiegyet keverés és visszafolyatás mellett 3 órán át forraljuk. Az acetilcsoport hidrolízisét az elegy bői kivett aliquot minták infravörös spektroszkópiás vizsgálatával követjük nyomon. A reakcióelegyet lehűtjük és 73 g higany(II)-szulfátot adunk hozzá, majd hőmérsékletét ismét forráspontig emeljük. A ketonná való hidrolízist ugyancsak infravörös spektroszkópiás vizsgálattal követjük nyomon. 3 órás visszafolyatás mellett végzett forralást követően v reakció befejeződik. Az eiegyet ekkor lehűljük cs szűrjük. A szűrlet pH-ját 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítjuk, majd az oldatot kloroformmal néhányszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 500 g alumínium-oxidon éterben kromatografáljuk. Az anyagot éter : etil-alkohol 1:1 arányú elegyével eluálvai25 ml-es frakciókat szedünk. A várt anyagot tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
