191869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, hisztamin H-2 receptor blokkoló hatású nikton-amid-1-oxid-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 869 2 9. VT. példa N - [3 - [3 - (4 - hidroxi - piperidino - metil) - fenoxi]propil]-3-piridin-karboxamid-l-oxid, SR 58067; o.p.: 113—116 9C. Kitermelés: 30 %. Elemanalízis a CÎ1H26N3O4 képlet alapján: számított: C% 65.44; H%7,06; N% 10,90; talált: C% 65,14; H%7,11; N% 10,77. 10. VT. példa N-[-(3-hexametilén-iminometil-fenoxi)-propil]-3-piridin-karboxamid-l -oxid 0,0 mól 3-(3-hexametilén-iminometiI-fenoxi)-propilamin és 0,095 mól piridin és 100 ml metilén-klorid keverékéhez, melyet 0 °C-on összekeverünk, 0,047 mól nikotinsav- 1-oxi-klorid' hidrokloridot adunk részletekben, majd a keveréket 90 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, s az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A 40. példában leírt eljárást követve a címszerinti terméket kapjuk. SR 58 052. O.p.: 91-93 °C. Kitermelés: 33 %. Elemanalízis a C22H29N3C>3 képlet alapján: számított: C% 68,90; H%7,62; N% 10,96; talált: C % 69,00; H%7,89; N% 11,06. 11-13. VT. példa A 7. VT példában leírt módon eljárva 0,03 mól 3- (3 - [N - benzil - N - metil - amino - metil] - fenoxi) - propil-amint, 3-[3-[(3-hidroxi-metil)piperidino-metil]-fenoxi]-propil-amint, ill. 3-[3-(4-metil-piperazino-metil)fenoxij-propil-amint reagáltatva 0,047 mól nikotinsav-1-oxid-klorid hidrokloriddal metilén-kloridban a következő anyagokat nyertük: 11. VT. példa N - [3 - (3 - N - benzil - N - metil - amino - metil - fenoxi)-propill-3-piridín-karboxamid-l-oxid, SR 58083; o.p. 94-96 6C. Kitermelés: 30 %. Elemanalízis a C24H27N3 03 képlet alapján: számított: C%71,09; H%6,71; N% 10,36; talált: C% 70,87; H%6,75; N% 10,19. 12 12. VT. példa N - [3 - [3 - (3 - hidroxi - metil) - fenoxi]-propil]-3-piridin-karboxamid-l-oxid, SR 58087; üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 20 %. Elemanalízis a C25H29N304 képlet alapján: számított: C%68,94; H%6,71; _ N%9,65; talált: C% 68,56; H%6,81; N%9,47. 1H NMR (DMSO-d6): 3.2 ppm (m, C2 OH); 4,0 ppm (~t, ArOCH2); 8,55 ppm (~t, 2CH piridin); és 13. VT. példa N - [3 - [3 - (4 - metilpiperazinometíl) - fenoxi] - propi']-3-piridinkarboxamid-l -oxid-trihidroklird, SR 588084 A; o.p.: 200-205 °C. Kitermelés: 45 %. Elemanalízis a C2iH28H404 -3 HC1 képlet alapján: számított: C%51,07; H%6,33; N%8,51; talált: C% 50,85; H%6,35; N%8,44. 14. VT. példa N[3-[3-(3-metil-piperidino-metil)-fenoxi]-propil]í 3-piridin-karboxamid-l-oxid 0,04 mól 3-[3-(3-metil-piperidino-metil)-fenoxi]-propilamin és 40 ml acetonitril oldatához 0,04 mól nikotinsav-l-oxid anhidridet (Synthesis, 1981, 618) adunk, majd a reakciókeveréket két órán keresztül 50-60 °C- on kevertetjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml koncentrált nátrium-hidroxiddal felvesszük, és négyszer extraháljuk 30 ml etil-acetáttal. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a? oldószert vákuum alatt lehajtjuk, és a kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon a 7. példában leírt módon. így a címszerinti, a 8. példában kapott termékkel megegyező terméket kapunk. O.p.: 108—110 °C. 15. VT. példa N-[3-[3-(3-metil-piperidino-metil)-fenoxi]-propil]- 3- piridin-karboxamid-l-oxid 0,0? mól nikotinsav-l-oxid és 40 ml metilén-klorid és 1- ml ti ietil-anrin oldatához 0° és 5 °C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt 0,03 mól 1,1 ,l-triklór-3-metil-bután és 15 ml metilén-klorid oldatát adjuk, majd az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten 0,03 mól 3-[3- (3-metil-piperidino-metiI)-fenoxi]-propil-amin és 15 ml metiléi -klorid oldatát adjuk, majd két órás szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakciókeveréket 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szűrjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon való kromatográfiával tisztítjuk a 7. példa szerinti módon, így a c;m szerinti, a 8. példa termékével azonos terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
