191869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, hisztamin H-2 receptor blokkoló hatású nikton-amid-1-oxid-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
14. példa 1 191 869 2 15. példa a) 2-klór-4-(piperidino-karbonil)-piridin 0,13 mól 2-klór-izonikotinsav és 70 ml tionil-klorid keverékét 2 órán keresztül refluxáltatjuk, majd vákuum alatt bepároljuk, majd a maradékot vízmentes toluollal vesszük fel. Az oldószert lehajtjuk és a nyers 2-klór-izonikotinsav-kloridot, melyet így sárga szilárd anyag formájában nyerünk, 50 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk. A keveréket 0—5 °C-ra hűtjük, és 0,3 mól piperidin és 50 ml metilén-klorid oldatát adjuk lassan hozzá. A keveréket két órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd többször vízzel mossuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, így 19 g 2-klór-4-piperidinokarbonil-piridint kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk szílikagél oszlopon etil-acetát eluens alkalmazásával. így io g sárga olaj formájú terméket kapunk. b) 2-[3-(2,5-dimetil-pirrol-l -il)-propoxi]-4- (piperidino-karbonil)-piridin 0,047 mól 2,5-dimetil-l-(3-hidroxi-propil)-pirrol és 0,059 mól 80 %-os nátrium-hidrid 150 ml 1,2-dimetoxietános szuszpenzióját, melyet előzetesen forráshőmérsékleten refluxáltattunk 15 percen keresztül, lehűtjük, majd 0,044 mól 2-klór-4-piperidino-karbonil-piridint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet két órán keresztül refluxfeltét alatt forraljuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel vesszük fel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. így 15,4 g olajos terméket kapunk. c) 2-[3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-propoxi]-4-(-piperidino-metil)-piridin A fenti módon kapott termék 15,4 g-ját, 2 g lítium- és alumínium-hidriddel és 150 ml 1,2-dimetoxi-etánnal 1 órán keresztül refluxáltatjuk, majd lehűtjük és lassan vízbe öntjük. Az így kapott oldatot leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és 1 n sósav oldattal megsavanyítjuk. A savas oldatot kétszer mossuk 30 ml etil-acetáttal nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az oldatot négyszer extraháljuk 30 ml etil-acetáttal. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 8,7 g olajos terméket kapunk. d) 3-(4-[piperidino-metil]-pirid-2-iloxi)-propil-amin 8,6 g hidroxil-amin és 26 ml etanol oldatát 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,8 g 85 %-os kálium-hidroxid és 10 ml 50 %-os etanol keverékét adjuk hozzá. A kapott oldatot 10 percen keresztül kevertetjük és 8,7 g 2-[3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-propoxi]-4-[pipendino-metil]-piridin elegyét adjuk hozzá. A keveréket 6 órán keresztül rcfhixállutjuk, leszűrjük, etanollal mossuk, 1 n sósavoldattal megsavanyitjuk és kétszer mossuk 30 ml etil-acetáttal. A vizes oldat pH-ját 8-ra állítjuk be, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. így 5,3 g 3-(4-[piperidino-metil]-pirid-2-iloxi)-propilamint kapunk olaj formájában. 3-(4-[dimetil-amino-metil]-pirid-2-iloxi)propil-amin A 2-klór-izonikotinsavat tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott kloridot dimetil-aminnal kezeljük (a 14.a) példában leírt módon), így a 2-klór-izonikotinsav dimetil-amidját kapjuk, amelyet 2,5-dimetil-1-(3-hidroxipropil)-pirrollal kondenzáltatva nátrium-hidrid jelenlétében (a 14.b) példa szerinti módon) N,N-dimetil-2-[3- (2,5-dimetil-pirrol-l-il)-propoxi]-izonikotinamidot nyerünk olaj formában. A terméket lítium- és alumíniumhidriddel redukáljuk (a 14.c) példa szerinti módon), és a 2-[ t-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-propoxi]-4-[dimetil-aminometilj-piridint hidroxil-aminnal lehasítjuk (a 14.d) példában leírt módon). A 3-(4-[dimetil-amino-metil]-pirid-2-iloxi)-propil-amin olaj formájában különíthető el. 16. példa 3-[3-(3,5-dimetil-piperidino-metíl-fenoxi)]-propil-amin Ai 1. példa szerinti eljárást követjük. 0,2 mól 3-hidroxi-benzaldehidet 0,2 mól 3,5-dimetil-piperidint reagáltatunk 0,2 mól nátrium-bórhidrid jelenlétében, majd a kapott terméket 3-klórpopil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk nátrium-hidrid jelenlétében. Végtermékek előállítása 1. VT. példa N-[3-(3-pirrolidino-metil-fenoxi)-propil]-3-piridin-karboxamid-l -oxid 0,03 mól 3-(3-pirrolidino-metil-fenoxi)-propil-amin és 0,095 mól pirídin és 100 ml metilén-klorid oldatához 0 °C-on 0,047 mól níkotinsav-l-oxíd-klorid hídrokloridot adunk részenként keverés közben. A kapott elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert vákuum alatt lehajtjuk. A maradékot 1 N sósavval felvesszük, és a kapott sókat szűréssel választjuk el, majd az oldatot háromszor extraháljuk 100 ml etilacetáttal, és a bázikus kémhatás eléréséhez szükséges mennyiségű nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az oldatot négyszer extraháljuk 100 ml etil-acetáttal, a szerves fázist vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuum alatt lehajtjuk. Az így kapott olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanolt használunk. A tiszta termék frakcióit összegyűjtjük, és az így kapott oldatot etanolos oxálsawal kezeljük. Az etanolból kikristályosodó csapadék 3,5 g N-[3-(3- pirrolidino-metil-fenoxi)-propil]-3-piridin-karboxamid-loxid-szeszkvioxalát. CM 57891 A; o.p. 115—116 °C. Kitermelés: 30 %. Elemanalízis a C2oH2SN303 • 1.5 C2H204 képletre: számított: C% 56,32; H%5,75; N%8,57; talált: C% 55,98; H%5,58; N%8,38. Az így kapott termék 1 grammját koncentrált nátrium-h droxidban oldjuk, majd az elegyet etil-acetáttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
