191867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenetanol-amin-származék előállítására

1

191 867

2

oxid reakciójával p-[2-[bisz-[(R)-hidroxi-fenetil]-amino]propilj-benzoesav-metilésztert állítunk elő. Amorf anyag.

[alß° = _9i° (c = 0,6 %, metanol), e237 = 15 720.

40. példa

13,6 g 4-amino-3,5-diklór-fenacil-bromid és 4,6 g (R)-metil-3-(4-amino-karbonil-fenil)-propil-amin 100 ml kloroformmal képezett elegyét 3 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcíóelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml metanol és 70 ml víz elegyében oldjuk és keverés és jéghűtés közben 3,0 g nátrium-bór-hidrid és 20 ml víz oldatát olyan ütemben csepegtetjük be, hogy a hőmérséklet 20 °C fölé ne emelkedjék. Az adagolás befejezése után az elegyet további 2 órán át 5-10 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokból izolált anyagot szilikagélen kromatografáljuk, majd kloroform, n-propanol és 25 %-os ammónia 1000:10 :1 arányú elegyével eluáljuk. Amorf anyag alakjában 3,4 g tiszta p - [(R) - 3 - [bisz - [(RS) - 4 - amino - 3,5 - diklór - ß - hidroxi-fenetilj-aminoj-butilj-benzamidot kapunk.

[a]p° = —46° (c = 1,0 %, metanol), e2n = 31 080, e302 = 7250.

4L példa

216 mg p-[(R)-3-[bisz-[(R)-ß-hidroxi-fenetiI]-amino]butilj-benzamidot 2 ml metanolban oldunk és 58 mg fumársavat adunk hozzá. Az oldatot 10 ml éterrel elegyítjük. 210 mg kristályos p-[(R)-3-[bisz-[(R)-ßhidroxi-fenetil]-amino]-butil]-benzumid-fumarát válik ki, amely acetonitriles átkristályosítás után 92-95 °C-on olvad,

[a]” » -81° (c = 1,0 %, metanol); e234 = 17400.

42. példa

A 41. példában ismertetett eljárással analóg módon p - [(R) - 3 - [bisz - [(R) - ß - hidroxi - fenetil] - amino] - butilj-benzamid-maleátot állítunk elő. Op.: 127—128 °C (metanol és éter elegyéből);

[°tTp = —78° (c=0,8 %, metanol); e232 = 16 900.

43. ábra

A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat állítunk elő:

Komponens Mennyiség,

mg

(I) általános képletéi hatóanyag, pl.

p-[(R)-3-[bisz-[(R)-0-hidroxi-fenetil]amino]-butil]-benzaiiiid 250

Laktóz 200

Komponens Mennyiség,

mg

Kukoricakeményítő 300

5 Kukorica-keményító'csiriz 50

Kaicium-sztearát 5

Dikalcium-foszfát 45

10

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (1) általános képletü fenetanol-amin-szár- 1 ® mazékok és gyógyászatilag allcalmas sóik előállítására - - a képletben r értéke 1—5;

X1 jelentése fenilcsoport vagy R1, R2 és/vagy R3 csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy három- 20 szorosan helyettesített fenilcsoport; .

X2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy R1, R2 és/vagy R3 csoporttal egyszeresen, készeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport;

20 "5 jelentése liidrogénatom vagy kis szénatomszámú

alkilcsoport;

Z jelentése valamely (A) vagy (B) általános képletű

csoport;

Rl, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, ami- 20 no- vagy trifluor-metil-csoport;

R4 és R5 jelentése kis szénatomszámú alkarnál-, karboxil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-vagy cianocsoport vagy -C(R6 )=C(R7 )COOR8,-S02 R9, -C(0)R9 vagy -CH2 R9 általános képletű csoport;

R3, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R7 jelentése amino- vagy mono-(kis szénatomszámú a!kil)-amino-csoport,

és a „kis szénatomszámú” jelző 1—4 szénatomos csoportokat jelöl - azzal jellemezve, hogy valamely (il) általános képletűepoxidot vagy (III) általános képletű ß-ketohalogenidet valamely (IV) vagy (V) általános képletű aminnaí reagáltatunk - a képletekben Hal jelentése brám-, klór- vagy jódatom; X3 és X4 közül az egyik X1 csoportot és a másik X2 csoportot jelent; Z1 jelentése valamely (Aj) vagy (Bi)általános képletű csoport;R11 és R12 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-, karboxil-, n ciaao- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport b vagy valamely -C(R6)=C(R7)COOR8, -S02 R9,

—CH2R9 vagy -C(0)R9 általános képletű csoport és n, X1, X2, Y, R, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott -; azzal a feltétellel, hogy amennyiben egy (II) gg vagy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, úgy X3 jelentése X1 csoport; egy kapott vegyületben az X1 -€(0)-, illetve X2 -C(0)-csoportot X1 —CHOH-, illetve X2-CHOH- csoporttá redukáljuk; kívánt esetben egy kapott termék gQ Z csoportjában levő -COR9 általános képletü karbamo lesoportot ~CH2R9 általános képletű amino-metilcsoporttá redukálunk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk.

65 (Elsőbbség: 1983. május 27.)

10