191858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil plurilamelláris vesiculumok előállítására
1 191 858 2 nek, de hosszú és nagymértékben telített oldalláncokat foglalnak magukba. A lipo szórnák alkalmazása A liposzómák terápiás alkalmazásait a Liposomes: From Physical Structures To Therapeutic Applications, Knight, ed. Elsevier, North-Holland Biomedical Press, 1981, irodalmi hely írja le. Az ilyen membrán vesiculomok terápiás rendszerként történő alkalmazási lehetőségeiről számos közlemény jelent meg, de az ilyen rendszerek problémáiról számos nyitott kérdés maradt. (Lásd például a 3.993.754 sz. és a 4.145.410 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat.) Valamely liposzóma terápiás rendszerben a liposzóma képződés alatt a hatóanyag beépül és ezek után adagolják azt a kezelendő személynek. A hatóanyag adott esetben vízben vagy valamely nem poláros oldószerben oldható. Jellegzetesen ilyen tárgyú találmányok a 4.235.871 sz. és a 4.224.179 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett megoldások. A meghosszabbított gyógyszerhatást biztosító nyújtott kioldódású terápiás rendszerek számos problémája még tisztázásra vár. Ezekben az esetekben a gyógyszer hatáserőssége megnövekszik, de kevesebb adagolási módra nyílik lehetőség. A liposzóma készítmények in vivo alkalmazásának nehézségei egyebek között a következők: 1. A liposzómába beépített anyagok a liposzómák testnedvekben történő inkubálásakor bomlanak. Ez a jelenség a plazma magas sűrűségű lipoproteinjei (HDL) által kiváltott liposzómális foszfolipid eltávolításnak, vagy más egyéb okok miatt történő a foszfolipázok által kiváltott liposzóma membrán degradációnak tulajdonítható. A liposzómák in vivo történő degradációja azt eredményezi, hogy a liposzóma tartalma csaknem teljes egészében igen rövid idő alatt felszabadul és ily módon a nyújtott hatóanyagleadás nem érhető el. 2. Nagyon stabilis liposzómák in vivo alkalmazása esetén (azaz abban az esetben, amikor a liposzómák a testnedvben történő inkubáláskor egyáltalán nem bomlanak) a liposzóma tartalma nem oldódik ki a szükséges mértékben. Ennek eredményeképpen az ilyen stabilis liposzómák terápiás rendszerekben in vivo körülmények között hordozóanyagként alkalmazva hatástalanok, mivel a nyújtott kioldódás illetve a liposzómatartalom leadására való képesség a megfelelő időben nem érhető el. Intracellulárisan fertőzött egyed kezelésekor a stabilitás fenntartása a testnedvekben a liposzómáknak a fertőzött sejtekkel történő internalizálásáig kritikus. 3. A terápiás rendszerekben alkalmazott liposzóma vívőanyag gazdaságossága. A 4.186.183 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás továbbfejlesztett eljárást ismertet a leishmanialis fertőzések anti-leishmanialis hatóanyagokat tartalmazó liposzóma kapszulákkal történő ketmoterápiájára. A kemoterápiában alkalmazott liposzómák számos, a liposzómák in vivo közötti stabilitását megnövelő stabilizáló szert tartalmaznak. Amint azt a fentiekben említettük, ezek a stabilizáló szerek azonban 5 igen drágák és az ilyen anyagokat tartalmazó liposzómák előállítása nem gazdaságos. 4. A liposzómák vívőanyagként történő alkalmazási nehézségei a terápiás rendszerekben alkalmatlanná teszik azokat, valamely beteg- 10 ség kúraszerű kezelésére. Amennyiben például a liposzómák a célsejtekbe vagy a fagocita sejtekbe (például retikuloendoteüáris sejtek) beépülnek, a rendszerből gyorsan felszabadulnak, ily módon a magukba foglalt hatóanyag sokkal ke- 15 vésbé hatékony a beteg sejttel szemben, mint az RÉS. Fagocitózis után a liposzómális tartalom a fagocita sejtek lizoszómáin belül tárolódik. Sok esetben a lizoszómákon belül található bontó enzimek a beépült vegyületet bontják vagy a be- 20 épült vegyületet hatástalanítják, mivel megváltoztatják annak szerkezetét, vagy a vegyületet az aktív helyein hasítják. A liposzómák továbbá nem tudnak a megfelelő dózisban kioldódni, az aktív vegyületnek a vesiculomokba történő 25 beépülés nem kielégítő hatékonysága miatt. A liposzómákat a kutatók membránrendszer modellként is használják, továbbá ,,cél sejtként” immun vizsgálatok közegének kiegészítésére alkalmazzák. Ilyen vizsgálatoknál azonban 30 igen jelentős tényező az, hogy a liposzóma membrán a szérumban történő inkubáláskor nem bomlik, mert ezekben a vizsgálatokban a liposzóma tartalmának felszabadulását mérik, mely az immunkomplex, beleértve bizonyos immuno- 35 globulinokat (például IgM és bizonyos IgG molekulák) által kiváltott szérum komplement funkciót jelzi. A találmány új és lényegesen továbbfejlesztett típus lipid vesiculumok — a továbbiakban 40 stabil plurilamelláris vesiculumok (SPLVs) — előállítására vonatkozik. Az SPLVs nemcsak szerkezetében különbözik a multilamelláris vesiculumoktól (MLVs), hanem azt az MLVs előállítási módjától eltérő eljárással állítjuk elő,továb- 45 bá az MLVs-hez viszonyítva az SPLVs egyedülálló tulajdonságokkal rendelkezik, továbbá számos és különböző jellegű előnyt mutat. Ezeknek az eltéréseknek eredményeképpen az SPLVs nem rendelkezik az ismert lipid vesiculumok hátrá- 50 nyaival. Az SPLVs szintézise során lipid vesiculumok heterogén kezelését kapjuk. Kísérleti bizonyítékok támasztják alá, hogy az SLPVs lipidjei új, szupramolekuláris szerkezetben vannak jelen. 55 Számos lipid vesiculum nagyszámú kettős réteget tartalmaz, sok esetben a kettős rétegek száma néhánnyal meghaladja a 100-at. Feltételezhető, hogy a rétegezettségnek ez a magas foka okozza az SPLVs meglepő tulajdonságait, bár 60 ezek a magyarázatok teoretikusak. Az SPLVs az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik : 1. bizonyos, más metodikákkal nem kezel- 65 hető betegségek kezelésére alkalmas, 3
