191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
gezzük. Az optimális reakcióhőmérséklet 40-70 °C. A reakcióidő függ a reakcióhőmérséklettől, általában azonban a reakció 1-10 óra alatt végbemegy. A képződött naproxent úgy különítjük el, hogy egy erős szerves vagy szervetlen sav oldatát adjuk a reakcióelegyhez annak lehűtése után, s a terméket a savas elegyből kiszűrjük. A kinyert csapadékot mossuk és olyan hőmérsékleten szárítjuk, amelyen a naproxen nem károsodik. Azt az (I) általános képletű naproxen-elővegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, X jelentése halogénatom és n értéke 1, szintén a fentebb ismertetett eljárással metilezhetjük és dehalogénezhetjük. Akár az (I) általános képletű 5-halogénvegyület dehalogénezésével, akár az (I) általános képletű 6-hidroxivegyület metilezésével nyert naproxent átkristályosithatjuk, hogy igen jó optikai forgatóképességű anyagot kapjunk, azaz amelynek az [oc]d értéke 62-67° (kloroform). A találmány szerinti eljárással előállított naproxent gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatjuk oly módon, hogy a naproxent legalább ekvivalens mennyiségű szerves vagy szervetlen bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. A sóképzést közömbös oldószerben végezzük, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A naproxent az oldószerből kristályosítjuk, adott esetben az oldószer egy részének vagy teljes mennyiségének az eltávolítása után. A kristályos só tisztaságát tovább fokozhatjuk átkristályosítással. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 50 g d,l-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsavat 215 ml metanolban és 13,8 ml toluolban oldunk melegítés közben. Az oldathoz hozzáadunk 67,8 g N-(n-oktil)-D-glukamint, lehűtjük 40 °C-ra, és beoltjuk d-2-(6-hidroxi-2- -naftil)-propionsav N-(n-oktil)-D-glukaminnal képzett sójának kristályaival. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, s ilyen módon a d-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsav N-(n-oktil)-D-glukaminnal alkotott sóját kapjuk. Ezt elbontva 11,5 g d-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, amelynek fajlagos forgatása +91,3° (kloroformban). Termelés: 23,0%. A kapott 6-hidroxi-elővegyület 10,5 g mennyiségét 60 ml acetonban és 100 ml 1,5 n vizes kálium-hidroxid-oldatban oldjuk, majd az oldathoz hozzáadunk 44 g metil-jodidot. A reakcióelegyet 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 14 órán át. A kapott naproxen-metilésztert in situ hidrolizáljuk naproxenné bázikus reakciókörülmények között. A 6-hidroxi-naproxen-elővegyületet 90,3%-os termeléssel alakítjuk naproxenné, amelynek a fajlagos forgatása +63,5° (kloroformban). 2. példa 17,0 g d,l-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsavat és 15,34 g N-metil-D-glukamint 150 ml forrásban lévő metanolban oldunk, amely 10 ml vizet tartalmaz (10 súly%). Az oldatot szűrjük, és óvatosan lehűtjük 45 °C-ra lassú keverés közben. Ekkor a 6-hidroxi-naproxen-elővegyület N-metil-D-glukaminnal alkotott sóját kapjuk. A sót háromszor szuszpendáljuk ugyanilyen oldószerrendszerben, s ilyen módon elbontás után 3,1 g d-2-(6-hidroxi-2- -naftilí-propionsavat kapunk, amelynek a fajlagos forgatása +91,7° (kloroformban). Termelés: 18,3%. A kapott d-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsavat az 1. példában ismertetett módon alakítjuk d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavvá, amelynek a fajlagos forgatása +63,8° (kloroformban). 3. példa 25 g d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav, 23,7 g N-(n-okt,il)-D-glukamin és 60 ml mennyiségű, 10% toluolt tartalmazó metanol elegyét a kristályos anyagok oldása érdekében forrásig melegítjük, és 20 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk, hogy lassan lehűljön. 30 °C-on az oldatot beoltjuk a d-2-(5-bróm-6-metoxi-2- -naftil)-propionsav N-(n-oktil)-D-glukaminnal alkotott sójának kis mennyiségével. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A csapadékot vákuum alkalmazásával szűrjük, 30 ml hideg metanollal mossuk. 16,7 g anyagot kapunk, amely feldúsult a d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-(n-oktil)-D-glukaminnal képzett sójában. Ebből a sóból 1,0 g mintát 50 ml vízben szuszpendálunk, 80 °C-ra melegítjük, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot, amely feldúsult a cl-2-(5-bróm-6- -metoxi-2-naftil)-propionsavban, 50 °C-on szűrjük, vízzel mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. [oc]d = +28,2° (c = =0,5%; kloroform). A visszamaradó 15,7 g sót 2 ml toluol és 18 ml metanol elegyében oldjuk forralás közben. Az oldatot 25 °C-ra hűtjük, beoltjuk a d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-(n-oktil)-D-glukaminnal képzett sójával, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, 20 ml hideg metanollal mossuk. Az elkülönített anyagot 100 ml vízben szuszpendáljuk, 80 °C-ra melegítjük és sósavval megsavanyitjuk. A csapadék elkülönítésével 5,5 g gyakorlatilag tiszta d-2-(6-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, [oc]if = +42,5° (c = 0,5%; kloroform). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
