191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
21 191845 22 ban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 40 g dimetil-szulfátot, és a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, híg sósav-oldattal megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Ilyen módon 175 g naproxent kapunk, amelynek az optikai forgatása, átkristályosítás után, 62°. 15. példa 6,2 g d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)propionsav, 1,01 g (0,5 ekvivalens mennyiségű) trietil-amin és 20 ml metanol elegyét a d,l-karbonsav oldása érdekében az oldószer forráspontjára melegítjük. Hozzáadunk 1,95 g (0,5 ekvivalens mennyiségű) N-metil-D-glukamint, majd az oldatot szobahőmérsékletre, azaz 20-23 °C-ra hűtjük le. 3,52 g anyagot kapunk, amely feldúsult az 5-bróm-naproxen-elővegyületnek az N-metil-D-glukaminnal alkotott sójában. A sót körülbelül 25 ml vízben oldjuk, sósavval megsavanyitjuk, és szűréssel elkülönítjük a kivált anyagot, amely feldúsult az 5-bróm-naproxen-elővegyületben. Az 5-bróm-naproxen-elővegyület N-metil-D-glukaminnal képzett sójában feldúsult anyag 1,00 g mennyiségét átkristályosítjuk 10 ml metanolból és 20 ml etanolból, 5 ml oldószer lepárlásával töményltjük, majd lehűtjük. 0,85 g átkristályositott sót kapunk, amelyet sósavval a fentebb ismertetett módon kezelünk. Ekkor lényegében tiszta 5-bróm-naproxen-elővegyületet kapunk. 1 g 5-bróm-naproxen-elővegyület 10 ml vízmentes metanollal készített oldatához 100 mg palládium/szén katalizátort adunk, és az elegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában. Az elegyet szűrjük, vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így nyert naproxen optikai forgatása 58°. A példa egy másik változata szerint egy 250 ml térfogatú, visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-buborékoltatóval ellátott lombikba bemérünk 60 g magnéziumport, 50 ml vízmentes metanolt és 10 g trietil-amint. A lombikot telitjük és átőblítjük nitrogéngázzal, s nitrogénatmoszférát tartunk fenn az egész reagáltatás alatt. A 11. példa első része szerint előállított 5-bróm-naproxen-elővegyület 0,1 mól mennyiségének 15 g metanollal készített oldatát lassan hozzáadjuk a lombik tartalmához, és az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött elegyhez 6n sósav-oldatot adunk a magnézium teljes mennyiségének oldódásáig. Ezután az elegyet vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd az oldatot betöményitjük és hexán hozzáadásával a terméket kristályosítjuk. Az elkülönített naproxen optikai forgatása, átkristályosítás után, 64° (kloroformban). A fenti eljárást a megfelelő 5-klór-naproxen-elővegyülettel megismételve, a kapott naproxen optikai forgatása, átkristályosítás után, 62°. 16. példa 23 g d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, amelyet az 1. példában ismertetett módon állítunk elő, 500 ml vizes metanolban oldott 4 g nátrium-hidroxiddal elegyítünk, és az elegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Bepárlás után 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-nátriumsót kapunk. A terméket toluolban oldjuk, az oldatot centrifugáljuk, az elkülönített terméket hexánnal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 2-(6-metoxi-2- -naftil)-propionsav-nátriumsó 255 °C körül olvad (bomlás közben). A termék infravörös spektrumában 1260, 1600, 1625, és 1725 cm*1 értékeknél találhatók maximumok. Hozam: a d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavra vonatkoztatva 95%. 17. példa 8,5 g trietil-amin 100 ml toluollal készített oldatához 13 g l-2-(5-bróm-6-metoxi-2- -naftilj-propionsavat adunk. Az elegyet 110 °C hőmérsékletre melegítjük és 20 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. A vizes réteget elkülönítjük és 12 n sósavoldattal 1-2 körüli pH-értékre állítjuk be. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon dl-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-(6-metoxi-2-naft.il)-propionsav valamely (I) általános képletű racém elővegyületét - ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; X jelentése halogénatom, előnyösen brómvagy klóratom és n =1; vagy R1 jelentése hidrogénatom és n =0; vagy egy ilyen vegyidet sóját a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben valamely N-R-D-glukaminnal - ahol R jelentése 1-14 szénatomos alkilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport - vagy ennek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
