191844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

191844

8

Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert bepároljuk.

Az így kapott l-(4-fluor-fenil)-4-[4-(2,3-diamino-6-piridil)-l-piperazinil]-l-butanont további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

2. példa

l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(lH-imidazo[4,5- -b |piridin-5-il>-l-piperazinil |-l-butanon előállítása [példa egy (la) általános képletű vegyület előállítására] ahol A= =CH-; B=N; Ri=H; R2=H; X=-CO-; R3=H; R4=4-F;

R5=H; m=l; n=3.

7.5 g l-(4-fluor-feníl)-4-[4-(2,3-díamino-6-piridil)-l-piperazinil]-l-butanon-etilén-ketál és 50 ml 99%-os hangyasav elegyét 5 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a hangyasavat ledesztilláljuk. A maradékot kétszeres térfogatú vízzel hígítjuk, és tömény nátronlúg oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és 80 ml forró acetonban felvesszük, az oldatot szűrjük és lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, és aktív szén' alkalmazása mellett etil-acetátból átkristályositjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 167-168 °C. Kitermelés: 26%.

A kiinduló anyag előállítása a kővetkezőként történik:

a) lépés:

l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(2-amino-3-nitro-6- -piridil)-l-piperazinil]-l-butanon-etilén-ketál előállítása

5.6 g 2-amino-3-nitro-6-klór-piridin, 10 g

l-{3-[2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolan-2-il]-propil}-piperazin, 5 g kálium-kar bonét és 100 ml n-propanol keverékét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és 5 a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet körülbelül 10 ml térfogatra tőményitjük, és egyenlő térfogatú diizopropil-éterrel hígítjuk. Az így kapott kristályos terméket egyesítjük a fentebb kiszűrt csapadékkal, és megoszlatjuk víz és diklór-metán között. A szerves fázist szűrjük, majd bepároljuk. így az a) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.:

117- 113 °C.

^5 b) lépés:

l-(4-Fluor-fenil)-4-[4-(2,3-diamino-6-píri-dil)-l-piperazinil]-l-butanon-etilén-ketál

előállítása

20

12 g a) lépésben előállított vegyületet melegítéssel oldunk 1200 ml metanolban, és 1 g 5%-os csontszenes palládium hozzáadása után normál körülmények között hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. így a b) lépés cím szerinti vegyületéhez jutunk, melyet további tisztítás nélkül használhatunk. E vegyület olvadáspontja etil-acetát és diizopropil-éter 20 elegyéből való átkristályosítás után

118- 119 °C.

3. példa 35

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekbcd kiindulva állítjuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 1 és R3 jelentése hidrogénatom Kitermelés: 25-90%.

A példa

jele A

B

Rí

R2

n

X

R4

Rs

op.:°C

a-CH=

N-CH3

H

0-CHz-H

H

114-115

b-CH =

N-CH3

H

3-co-4-F

H

118-119

c-CH=

N

H-CHa

3-co-4-F

H

176-178

d-CH=

N-CH3-CH3

3-co-4-F

H

152-154

e-CH=

N -CH(CH3)2

H

3-co-4-F

H

97-98

f-CH=

N-CH2C6H5

H

3-co-4-F

H

110-112

s-CH=

N-CH3

H

1-CH2-H

H

124-126

h-CH=

N

H

H

3-0-4-F

H

150-153

i-CH=

N

H-CzHs

3-co-4-F

H

152-153

j-CH=

N

H

n-C3ll7

3-co-4-F

H

2284)5)

k-CH=

N

H-CH(CH3>2

3-co-4-F

H

240-25Q3)5)

1-CH=

N-CH3

n-C3H7

3-co-4-F

131-133

in-CH=

N-CH3-CH(CH3)2

3-co-4-F

H

128-129

n-CH=

N

H-CHzCsHs

3-co-4-F

H

o-CH=

N

H-CH3

3-0-4-F

H

186-190

p-CH=

N

H-C(CH3)3

3-co-4-F

H

q-CH=

N-C2H5

H

3-co-4-F

H

85-87

qq-CH=

N-CH3-C2H5

3-co-4-F

H

134-135

r

N-CH=

H

H

3-co-4-F

H

184-185

s

N-CH=

H-CHs

3-co-4-F

H

180-183

5