191844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3

191844

4

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új piperazín-származékok, savaddiciós sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) képletben

A és B közül az egyik nitrogénatomot, a másik -CH= csoportot jelent;

Z jelentése az A-t és B-t tartalmazó

gyűrűhöz kapcsolódó (II) vagy

(III) általános képletű gyűrű, amelyben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport; Rí’ és R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

Rí’ és R2’ együttes jelentése trimetilén- vagy tetrametiléncsoport;

R3 jelentése hidrogénatom;

m értéke 1;

R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

Rs jelentése hidrogénatom;

X jelentése -CH2- csoport és

n értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy

X jelentése -CO- csoport és

n értéke 1, 2 vagy 3; vagy

X jelentése oxigénatom és

n értéke 2 vagy 3,

azzal a megkötéssel, hogy ha Z (III) általános képletű gyűrűt jelent, akkor- X csak -CH2-csoporttól eltérő jelentésű lehet;- X csak akkor jelenthet oxigénatomot, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent;- Ri‘ és Rz’ együttes jelentése csak akkor lehet trimetilén- vagy tetrametiléncsoport, ha A nitrogénatomot és B =CH- csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületekben:- R3 a gyűrű egyik szénatomjához kapcsolódik;- a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent;- R4 legcélszerűbben para-helyzetű az X csoporthoz képest;- R4 előnyösen halogénatomot, elsősorban fluoratomot jelent;- Rs előnyös jelentése hidrogén- vagy halogénatom;- X célszerűen oxigénatomot, még célszerűbben -CO- csoportot jelent;- n célszerű értéke 2 vagy 3, előnyös értéke

3;- m előnyös értéke 1;- előnyös, ha Rí’ és R2' jelentése azonos.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) ha a cél az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (la) általános

képletű vegyületek előállítása - ahol A, B, Rí R2, Rs, Rs, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol A, B, Rí R3. R4, Rs, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, X’ jelentése X jelentésével azonos, és kívánt esetben a karbonilcsoport védett formában van - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott, továbbá Y és Z azon szénatommal együtt, amelyhez kötődnek,ÍC = O csoportot alkotnak, és U kilépő csoportot jelent, vagy Y, Z és U egyaránt kilépő csoportot jelent - reagáltatunk; vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására - ahol A, B, Rj, R2, R3, R4, Rs, X, m és n jelentése a

fentiekben meghatározott - egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol A, B, Ri, R2, R3, R4, Rs, X1, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - melegítéssel ciklizálunk; vagy

c) ha a cél az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítása - ahol A, B, Ri', R2', R3, R4, Rs, X, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - egy

(IV) általános képletű vegyületet - ahol A, B, R3, R4, Rs, X’, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, Rí hidrogénatomot jelent - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol Rí és R2' jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk,

majd az adott esetben jelenlevő karbonil-védőcsoportot eltávolítjuk.

Azok az (la) általános képletű vegyületek, ahol Rí hidrogénatomot jelent, az (la’) általános képletű tautomer formában is jelen lehetnek, ahol az összes betűjelzések jelentése a fentiekben meghatározott. Az ilyen tautomerek szintén a találmány tárgyát képezik.

Az a) eljárást a hasonló gyűrűzárási reakciókra leírt általános módszerekkel, például kondenzációval hajthatjuk végre. A reakciót célszerű 40-200 °C, előnyösen 80-140 °C hőmérsékleten végrehajtani. Kívánt esetben a reakció közömbös szerves oldószer jelenlétében is végezhető. Megfelelő oldószer a tetrahidrofurán, dioxán, metil-etil-keton, dimetilszulfoxid, n-propanol, toluol és N-metil-pirrolidon. A reakcióközeg az (V) általános képletű vegyület feleslege is lehet. Az (V) általános képletű vegyületekben U például halogén-, elsősorban klór- vagy brómatomot, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, di(l-4 szénatomos alkil)- amino- vagy -O-CO—R2 csoportot jelenthet. Ha Y és Z^.C=0 csoportot. alkotnak azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, és U jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aminovagy di( 1—4 szénatomos alkil/-amino-csoport, akkor célszerű e reakciót valamilyen sav,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3