191837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-11 H-pirido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
15 191837 16 A metilén-kloridos rétegeket, hi g sósav-oldat tal extraháljuk, majd a sósavas réteget elválasztjuk, és szemcsés nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A bázisos oldatot dietil-éterrel extraháljuk, az éteres réteget elválasztjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot metilén-kloridban feloldjuk és 450 g semleges alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlojrot 400- -500 ml-es részletekben összesen 3 liter etil-acetáttal, majd ugyancsak 4-500 ml-es, [öszszesen 2 liter (1:99) arányú részletekben] metanoletil-acetát eleggyel, végül pedig 500 ml-es részletekben 2 liter (2:98) arányú metanol - etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kívánt anyag nem oldódik le teljes mértékben az oszlopról. Az oszlopot megszárítjuk és feldaraboljuk. Az előállítandó vegyület.et az oszlop alsó részéből úgy oldjuk ki, hogy az alumínium-oxidot háromszor szuszpendáljuk metanol és metilén-klorid 1:1 arányú elegyében, majd színterezett üvegszűrőn leszűrjük. A szürleteket összeöntjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot, melyről feltételezzük, hogy zömében a termék acetát-sója, metilén-klorid és híg nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk. A metilén-kloridos réteget összeöntjük az oszlopról leoldott frakciókkal, melyek csaknem teljesen tiszta terméket tartalmaznak és vákuumban bepárolva, 4 g olajszerű terméket kapunk, (ezt a címben szereplő szabad bázis). A korábbi, kevésbé tiszta oszlop-frakciókat egyesítjük, bepároljuk, izopropilalkohol és izopropil-éter elegyével oxalát-sóvá alakítjuk, így 1,5 g világos bézsszínű anyagot kapunk o. p.: 147-149 °C. Az oxalát-só analízise a C25II27N4O5F összegképlet alapján: Számított: C 62,23; H 5,64; N 11,61%; Talált: C 61,94; H 5,67; N 1 L,48%. 19. példa 2-k lór-N- {2-[(3-/dime til-amin o/- propil)-fen il-amino]-3-piridinil}-benzamid 9,0 g (0,033 mól) N2-(3-(dimetil-amino)-propil]-Nz-fenil-2,3-piridin-diamin és 3,9 g (0,038 mól) trietil-amin 75 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 15-20 °C-on, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 6,4 g (0,037 mól) 2-klór-benzoil-kloridot. Egy éjszakán át történő keverés után a reakciókeveréket vízzel átmossuk. A metilén-kloridos rétegeket hig nátrium-klorid oldattal kétszer extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A beparlási maradékot izopropil-éterrel eldörzsölve 10 g (74%) szilárd anyagot kapunk. Az anyag egy részét izopropil-alkohol és izopropíl-éter elegyéből átkristályosítjuk, így krémszínű szilárd anyagot kapunk. O.p.: 90- -92 °C. Elemanalízis a C23II25N4OCI összegképlet, alapján: Számított: C 67,56; H 6,16; N 13,70%; Talált: C 67,21; 11 6,16; N 13,48%. 20. példa 2-bróm N-{~[(3-/dimetil-amiuo/-propil)-fenil-amino]-3-piridiniI}-benzamid (1:1) arányú oxulát-sója 9,0 g (0,033 mól) N2-f 3-(dnmdil-aniino)-pi'opill-N2■■ fenil-2,3-piridin-diamin és 1,0 g (0,040 mól) trieül-amin 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 15-20 "C'-uii, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 8,4 g (0,038 mól) 2-bróni-benzoil-kloridot. A reakciókeverékel. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vízzel mossuk, majd sav-bázis extrakciós eljárásnak vetjük alá. Az elválasztott anyagot száraz oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk; 2,5x59 cm méretű, 10 súly% eluáló oldószerrel dezaktivált alumínium-oxid oszlopot használunk, poliamid csőbe ’.öltve. Mindegyik oszlopot 200 ml 4:1 arányit benzol-aceton eleggyel hívjuk elő, majd az Rí értékek szerint daraboljuk. Az előállítandó terméket tartalmazó darabokat háromszor szuszpendáljuk metilalkohol és metil-klorid 1:1 arányú elegyében, majd a szuszpenziót színterezett üvegtölcséren leszűrjük. A szürletelc bepárlásával 6,8 g (38%) olajszerű maradékot kapunk. Ennek egy részét tetrahidrofurán-izopropil-éterből oxalát-só alakjában kikristályosítjuk. Izopropil-alkohol és izopropil-éter elegyéből történő átkristályosítással krémszínű szilárd anyagot kapunk, mely bomlás közben olvad 140— -146 °C-on, miután 135-140 °C-on fázisátalakuláson megy át.. Elemanalízis a C25H27N4O5B1' összegképlet alap jár : Számított: 0 55,26; H 5,01; N 10,31%; Talált: C 55,22; H 5,14; N 10,56%. 21. példa N-{-2-[ (N’-metil-N’-fenil)-amitio]-3-piriditiil}-benzamid-funvu-át. Ha a 15. példában leírt, eljárás szer-ifit az N2-metil-N2-fenil-2,3-piridin-diamint (a 13. példában előállított vegyülöd, szabad bázisát) benzoil-kloriddal reagáltatjuk, akkor a rímben jelzett vegvületet kapjuk. 22. példa N-(2-[H'-metil-N'-(l-klrír-fenil)-aminoJ-3-píridinilf-benzamid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
