191837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-11 H-pirido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
7 191837 K lasztunk el a kiindulási anyagtól és a szenynyezôdésektôl. Amint a későbbiekben a 47. példából látható, a közbenső termékeket nem mindig kell teljes mértékben megtisztítani. Az (I) általános képletü közbenső termékek előállítását és a találmány szerinti új eljárást közelebbről is példákkal szemléltetjük. A közbenső termékek szerkezete az 1-3. táblázatban, a piridof l,4]benzodiazepinek szerkezete a 4. táblázatban látható. A példák és táblázatok azonban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 1. példa 3-nitro-N-fenil-2-pividin-amin 15 g (0,10 mól) 2-klór-3-niti'o-piridin és 9,3 g (0,10 mól) anilin keverékét 30 percen át melegítjük olajfürdőn, 120 °C-orx. A keverékből 15 perc eltelte után kivett minta tömegspektroszkópiás elemzése azt mutatja, hogy zömében a címben jelzett termék van jelen. A terméket kloroform és egy bázis (nátrium-hidroxid) vizes oldata között megosztjuk. A vizes oldatot még kétszer átmossuk kloroformmal. A kloroformos extraktumokat egyszer átmossuk nátrium-klorid - nátrium-karbonát oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk, így 21,9 g fekete, olajszerű anyagot kapunk, mely állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot 30-60-as petroléterben 1 órán át eldőrzsőljük. A visszamaradó szilárd anyagot leszűrjük, majd ugyanazon oldószerrel átmosva és levegőn megszáritva 18,7 g (87%) anyagot kapunk. A szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. A magmágneses rezonancia-vizsgálat megerősítette, hogy a címben jelzett terméket kaptuk, o.p: 172- -174 °C. Elemanalízis a C1SH9N3O2 összegképlet alapján: Számított: C 61,39; H 4,22; N 19,53%; Talált: C 61,48; H 4,19; N 19,50%. 2a. -2b. példa Az 1. példa szerinti eljárásban az anilint az alábbi vegyületek ekvímoláris menynyiségeivel helyettesítve - p-klór-anilin, p-bróm-anilin -a következő vegyületeket kapjuk: a) N-(4-klór-fenil)-3-nitro-piridin-amin, illetve b) N-(4-bróm-fenil)-3-nitro-piridin-amin. 3. példa N-nietil-3-nitro-N-feníl-2-piridin-amin-bidroklorid 59 g (0,55 mól) N-metil-anilinhez keverés és 115-120 üC-on nitrogén atmoszférában történő melegítés közben 4 részletben, 15 perces időközökben hozzáadunk 79 g (0,50 mól) 2-klór-3-nit.ro-piridint. Az olvadékot 1 órán át 120-125 °C-on tartjuk, majd beleöntjük 700 ml híg vizes sósavoldatba. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. A szilárd anyagot etil-acetát és éter elegyével készült hidrogén-klorid oldatból sósavas só alakjában átkristályosítjuk, így 88,3 g (66%) sárga, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 165--170 °C-on bekövetkező fázisátalakulás után, 181-182 "C. Elemanalizis a C12H12N3O2CI összegképlet alapján: Számított: C 54,25; H 4,55; N 15,81%; Talált: C 54,23; H 4,58; N 15,9t%. I. példa N-(4-klcv-t'enil)~N-iuetil-3-nitro-2-piridin~-amin 90 g (0,63 mól) 4-klór-N-inetil-aniliiibez 115-120 °C-on, nitrogén atmoszférában történő melegítés és keverés közben 4 részletben, 80 perc alatt hozzáadunk 66,3 g (0,42 mól) 2- -klór-3- nitro-piridint. Miután a reakcióelegyet 20 percen át 115-120 °C-on keverjük, a hőmérst kietet további 20 percre 135-140 °C-ra emeljük. A forró olvadékot 700 ml 2n sósavoldatba öntjük. 96 g piros színű csapadékot gyűjtünk össze, ezt forró ecetsavban oldjuk, és éteres hidrogén-klorid oldattal sósavas sóvá alakítjuk át. A sárga, szilárd anyagból a termelés 90 g (72%). A só egy részét etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. 80 °C-on vákuumban szárítva a sósavas só a címben szereplő szabad bázissá disszociál. O.p: 107-110 °C. Elemanalízis a C12H10N3O2CI összegképlet alap jár : Számított: C 54,66; H 3,82; N 15,94%, Talált: C 54,49; H 3,80; N 16,06%. 5. példa N,N-dimetil-N'-(3-nitro-2-pividiml}-N’-fonil-propún-diamin-fumavát 6,45 g (0,030 mól) 3-nitro-N-fenil-2-piridin-amin, 7,2 g (0,0456 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid és 0,9 g (0,003 mól) tetra-n-butil-ammónium-bromid keverékéhez 15 ml toluol! és 18,0 g (0,225 mól) 50%-os nátrium-hidroxidot adunk és visszafolyatási hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. A vékonyréteg-kromatográfia azt mutatja, hogy a piridin-amin kiindulási anyag mér csak nyomokban van jelen. Egy éjszakai állás után a ké5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
