191837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-11 H-pirido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
27 191837 (8,67 mól) szemcsés nátrium-hidroxiddal és 17,1 liléi- 150-es minőségű* etanollal. A keverékhez kis részletekben, 1 óra alatt 2300 g (34,91 mól) cinkport adagolunk. A cinkpor adagolása közben a hőmérsékletet fokozatosan a visszafolyatási hőmérsékletig (82 °(1) emeljük, és az adagolás befejezése után még 1.5 órán át folytatjuk a visszafoiyatast. A keveréket celit-ágyon leszűrjük, a szüredék[>ogácsát kétszer átmossuk forró ctanollal, melyből egy-egy alkalommal kb. 4 litert használunk. A szürletet az etanol nagy részének eltávolításáig pároljuk, majd a maradékot 3 liter metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot kétszer 2 liter vízzel mossuk, majd a mosóvizeket 1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokat összeöntjük, egy éjszakán át vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, utána leszűrjük és a szüredéket 1,6 liter metilén-kloriddal átmossuk. d) 4. lépés - Nyers N-(2-[(3-/dimetil-amino/-propilj-feníl-amino ]-3-piridinil}-benzamid előállítása A 3. lépésben kapott oldathoz - mely 5.6 1 metilén-kloridban oldva 2,071 g (7,67 mól) N2-[3-(dimetil-amino)-propil]-N~-fenil-2,3-piridin-diamint tartalmaz - keverés *(DAB orvosi kézikönyvi előírás) közben, vékony sugárban hozzáadunk 1077,5 g (884 ml, 7,67 mól) benzoil-kloridot úgy', hogy a hőmérséklet a visszafolyatási hófokig emelkedjék. Az adagolás 45 perc, utána 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Ekkor az NMR-analízis azt mutatja, hogy az amin a benzoil-kloridhoz viszonyítva 2:1 arányban marad vissza a keverékben. További 442 ml (3,835 mól) benzoil-klorid hozzáadásával még 1,5 órán át folytatjuk a keverést. Ezután a reakciókeveréket 2x2 liter 3N sósav-oldattal extraháljuk, a savas rétegeket elválasztjuk, összeöntjük, 4 liter toluolt keverünk hozzá és 15 l>C-ra hütjük. A keveréket kb. 2,5 kg 50%-os nátrium-' -hidroxid hozzáadásával pll--9-10-re lúgosítjuk. A toluolos réteget elválasztjuk és kb. 2 liter vízzel átmossuk. A vizes oldatokat ószszeöntjük és 2 liter toluollal extraháljuk. Ezt a toluolos oldatot vízzel átmossuk, és hozzáöntjük az előbbi toluolos oldathoz. Az Így kapott toluolos oldatot molekulaszűrövel szárítjuk, leszűrjük és 2,435 g sűrűn folyó, fekete olajjá pároljuk be. e) 5. lépés - N,N-dimetil-6-feriil-llll-pirido [2,3-b 1[ 1,1 Ibenzodiazepin- i 1-propán a min -fii ni.t rá t előá llítása Az 5. lépésben kapott 2400 g fekete olajat, mely- kb. 6,42 mól nyers N-{2-[(3-/dimelil-amino/-propil)~ fenil-amino]-3-piridinil}-benzamidot tartalmaz, hűtés közben (55 "C-nál mini magasabb hőmérsékleten) fokozatosan elkeverjük 4921 g f ősz f or-oxi - kló r i d dal, majd a keveréket 1,75 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A keveréket 3x9,5 liter forró toluollal extrahálva mossuk, a toluolos réteget minden alkalommal dékániéi juk. A maradékot 10 ml metilén-kloridban visszafolyatási hőmérsékleten forralva feloldjuk. A metilén-kloridos oldatot meglúgositjuk úgy, hogy' hűtés közben lassan hozzáadagolunk 6,4 kg 50%-os kálium-karbonát oldatot, majd a vize.; réteget elválasztjuk és 2 liter met ilén-klr riddal extraháljuk. A metilén-kloridos rétegeket összeöntjük és molekulaszűrővel i/2 órán át keverjük. Leszűrés után a metilén-kloridos oldatot atmoszferikus nyomáson, 66 °C-.js hőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz 14 liter forró izopropil-étert adunk, ennek hatására fekete, gyantaszerü csapadék válik ki. A keveréket 67 °C-ra melegítjük, 4,75 kg flurisilen átszűrjük, a szűredékpogácsát 2 liter forró izopropil-éterrel, majd 6 liter acetonnai mossuk. A szűrletet Norite „A"-val kezeljük, azután leszűrjük előszói' közepes, majd finom porozitású szűrőn. A szürletet előbb csökkentett ny'otnáson, majd végül nagy' vákuumban bepárolva 911,1 g- vörös színű olajat kapunk. Ezt az olajat 2 liter acetonban, melegítéssel feloldjuk, az oldathoz 297,2 g fu már savat (2,56 mól) és 644 ml acetont adunk. A keveréket visszafolyatási hőmérsékleten melegítve feloldjuk, keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjszakán át hűtve tároljuk. Szűréssel és szárítással 1025 g szilárd anyagot kapunk. Ennek egy részét aceton és dimetil-éter elegyébőt átkristályosítva, sárga, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 169-171 UC\ Elemanalízis a OrtlhsNiO-t összegképlet alapján: Számított: C 68,63; 11 5,97; N 11,85%; Talált: C 68,38; H 5,99; N 11,91%. 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
