191837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-11 H-pirido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
191837 4 3 A találmány tárgya új eljárás nitro-, amino- és aroil-amino-N- fenil-piridin-amino intermediereken keresztül, új (X) általános képletú pirido[l,4]benzodiazepinek és savaddiciós sóik előállítására, mely vegyületek antidepressziv hatásúak. A 907,646 számú brit szabadalmi leírásban A. Wander leírja olyan l l,4]benzodiazepinek előállítását, melyek az egyszeres hidkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon alkil- vagy dialkilcsoport szubsztituenst tartalmaznak. A WTander által alkalmazott előállítási mód közbenső termékei nitro-, amino- és aroil-amino-N-difenil-aminok. A 73/43,520 (0. A. 80, 133501n) számú japán szabadalmi leírás görcsoldó hatású 6- -fenil-2,3,4,4a-tetrahidro-llll-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepinek előállítását. írja le, melyet 2-amino-benzofenonokból és ornitinből kiinduló eljárással illusztrálnak. R. L. Clark és munkatársai 2-anilin-3- -nitro-piridineket állítottak elő egy megfelelő anilinből és 2-klór-3-nitro-piridinböl kiindulva (J. Med. Chem. (1978)7 Vol. 21. No. 9. 965- -978. old). R. R. Bishop és munkatársai vizsgálták a 2-klór-5-nitro, illetve 2-klór-3-nitro-piridinek és bizonyos anilinek között lejátszódó reakció kinetikáját [J. Chem. Soc. 437 (1952)]. A találmány szerinti eljárással olyan pirido[l,4]-benzodiazepinek állíthatók elő, melyek (X) általános képletében Q jelentése hidrogénatom, vagy -NR^2 általános képletú csoport, melyben R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ar jelentése fenilcsoport vagy egy halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, alk1 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, Y jelentése hidrogénatom. Az (I) általános képletú nitro-, aminovagy aroil-amino-N-fenil-piridin-amino intermediereknél Q, R1, R2, Ar, alk1, Z, Y jelentése a fenti, és R3 jelentése nitro-, aminovagy aril-amino-csoport rAr(C0)Nl. A találmány szerinti eljárás során először olyan fenil-nitro-piridin-aminokat állítunk elő, melyek az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon al ki lesöpört tál vagy -alk1NR1R2 csoporttal - ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott - vannak szubsztituálva, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, az aminocsoportot pedig aroilezzúk. A kapott arilamidot a (X) általános képletú, fenilcsoporttal szubsztituált pirido[l,4]benzodiazepinné ciklizáljuk, ahol a képletben Ar, Y, Z alk1 és Q jelentése a fenti, mely vegyületek antidepresszív hatásúak. A jelölések leírásában a továbbiakban az .1-4 szénatomos alkilcsoport" kifejezés lehet például rnetil-, etil-, propil-, izopropil-, n-bulit-, izohutil- vagy tercier-butil-esoport. Az egyenes vagy elágazó .alk1' összekötő szénhidrogénlánc lehet például metilén-, etilén-, propilén-, 1,3-butilén- vagy hasonló csoport. A .halogénatom' kifejezés jelentése lehet klói—, bróm- vagy fluoratom. A .savaddíciós só' kifejezés a pirido[l,4]benzodiazepdnekkel, valamint a nitro-, amino- és aroil- amino-N-fenil- pirid in-am inokkal képezett sókat jelenti, melyek előállíthatok a találmány szerinti eljárással az előállítási reakciók során, vagy abból a célból, hogy elősegítsük az olyan vegyületek vagy gyógyszerkészítmények elkülönítését vagy tisztítását, melyek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók alakjában használhatók. Erős savak savadíciós sói például a sósavval, kénsavval, foszforsavval slb. képzett sók. Gyenge savak savaddíciós sói például a fumársavval, melainsavval, oxálsavval stb. képzett sók. Gyógyászatilag elfogadhatók az embergyógyászatban alkalmazható savakkal képzett savaddíciós sók. A (X) általános képletú vegyületek sói úgy akddthatók át. szabad bázissá, hogy egy oldószer - például metilénklorid - és egy bázis - például nátrium-hidroxid - vizes oldata között megosztjuk, majd az oldószer-réteget vákuumban elpárologtatjuk. Az (I) általános képletú közbenső termékeken át előállított, alkil- vagy amino-alkil-csoporttal szubsztituált piridofl,4]benzodiazepinek antidepresszív hatásának meghatározására az E. L. Englehardt és munkatársai által leirt eljárást [J. Med. Chem. 11, (2): 325 (1968)] alkalmaztuk. A vegyületet 20 mg/kg-os mennyiségben adtuk be öt kifejlett egér (ICR-DÜB tenyészet) hashártyájába, majd 30 perc múlva tetra-benzazinból (metán-szulfonátsó alakjában) ptózist előidéző adagot (32 mg/kg, hashártyába) adtunk be. További harminc perc elteltével minden egyes állatnál megállapítottuk, hogy bekövetkezett-e a ptózis (a szemhéj teljes lecsukódása). A Liehtfield és munkatársai által leírt [J. Pharmacol. Ex. Therap., 96: 99-133 (1949)] eljárás segítségével bármely vegyületre meghatározható az EDso érték (közepesen hatásos dózis) az egerek tetrabenzazines blokkolással előidézett ptózisábari. Tehát a találmány tárgya új és hatásos eljárás olyan piridof ] ,4]benzodiazepinek előállítására, melyek az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon alkil- vagy amino-alkil-csoportokkal vannak szubsztituáiva. A fenti (X) általános képletú pirido[l,4]~ benzodiazepinek előállítására szolgáló új eljárás a következő lépésekből áll: 1.) lépés: egy (VII) általános képletú anilint reagálta! unk egy (VI) általános képletű halogénezett nitro-piridinnel, így megkapjuk a: (V) általános képletú nitro-N-fenil-piridin-amint, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom vagy Ids szénatomszámú alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
