191832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiateroszklerotikus hatású 1-piperazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 191832 37. példa l-[ 6-(p-klór fenil)-hexánod ]-4-(2-pirazinil)-piperazin 101 g adipinsav-etilészter 500 ml benzollal készített oldatához lassan hozzáadunk 120 ml tionilkloridot. Az elegyet 4,5 óva hosszat visszafolyató hűtó alatt melegítjük, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 3x x500 ml benzolból bepároljuk és így 113 g sárga folyadékot kapunk. 155 g alumíniumklorid, 200 ml diklórmetán és 77 ml p-klórfenol elegyét 3 °C-ra lehűtjük jégvizfürdön. A fenti 113 g sárga folyadékot lassan hozzáadjuk keverés közben 3 óra leforgása alatt, míg a hómérsékletet 5 ÜC alatt tartjuk. Az elegyet éjjel hűtőben tároljuk, majd felmelegltjük 50 “C-ra, egy óra hosszat keverjük és lassan 200 ml 37%-os sósavat tartalmazó mésfél liter jégbe öntjük. A kapott olajat elkülönítjük és bepároljuk, így 159,1 g cserszínű terméket kapunk. Ennek a szilárd anyagnak 400 ml etanollal készített oldatához lassan hozzáadunk 80 g 85%-ob káliumhidroxidot. Fél óra állás után 100 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot keverjük és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük és lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot 1 liter vízben feloldjuk, a pH-t 37%-os sósavval 1-re állítjuk be és a szilárd anyagot elkülönítjük, kétszer átkristályosítjuk etanolból, így 69,5 g szilárd narancsszínű terméket kapunk. 55 g cinket összekötünk 5,4 g higanykloriddal 90 ml vízzel és 3 ml koncentrált sósavval. Az elegyhez egymást követóleg 37 ml vizet, 80 ml 37%-os sósavat, 45 ml toloult és 35 g fenti narancsszínű szilárd anyagot adunk. Az elegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtó alatt melegítjük és 6 órás időközönként 20 ml-es 37%-os sósavadagokat adunk hozzá. Az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és a szerves réteget elkülönítjük, majd Kugelrohr készüléken desztilláljuk, így 138-142 °C-on forró anyagot kapunk 66,7 mbar nyomásnál. 26,3 g színtelen folyadékot kapunk, amelyet palládiumcsontszén katalizátoron hidrogénezünk. 25,2 g színtelen folyadékot kapunk. Ebből a folyadékból 15 g-ot és 14 ml szulfonilkloridot 200 ml benzolban feloldunk és az oldatot 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, bepároljuk és 3x200 ml benzolos adagokkal extraháljuk. 16,7 g 6-(p-klórfenilj-hexanoilkloridot kapunk aranyszínű olaj formájában. A 6-(p-klórfeniI)-hexanoilkloridot a 12. példában leírt módon reagáltatjuk, így a kívánt terméket 70%-os termeléssel kapjuk, etilacetátból történő átkristályosítás után az olvadáspont 88-89 °C. 18 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü vegyülőtek- ahol A jelentése 2-pirazinil-, 2-kinoxalinil-, 2—ki— nolil-, fenil-, p-klórfenil-, 3-piridil-metil—, 2-tiazolil- vagy 6-metoxi-2-pirazinilcsoport, B jelentése adott esetben egy klór- vagy fluoratommal vagy 1-4 szénatomos alkilvagy trifluormetilcsoporttal vagy 2- klóratommal vagy 5 fluoratommal helyettesített fenilcsoport; vagy adott esetben a fenilcsoporton klóratommal vagy 1-3 szénatomos alkilvagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzilcsoport; vagy adott esetben a fenilcsoporton klóratommal, karboxil- vagy etoxi-karbonilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilaminocsoport; vagy 4-7 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, piridil-, 2-fenoxi-etil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 5-(p-klór-fenil)-pentíl-, 4-(p-klór-benzoíl)-butil, 2- -(p-klór-fenoxi)-2-izopropilcsoport; vagy fluoratomokkal telített 3-8 szénatomos alkilcsoport I! jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport -előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy B-CO-Z általános képletü karbonilszármazékot - ahol B jelentése a fenti és Z jelentése -OH-csoport vagy annak származéka - tionilkloriddal reagáltatunk és a kapott anyagot egy (VIII) általános képletü piperazin-szarmazékkal - ahol A és R jelentése a fenti- inert oldószerben reagáltatjuk, vagy b) egy (VIII) általános képletü piperazinszármazékot - ahol A és R jelentése a fenti - egy B-CO-C1 általános képletü kloriddal reagáltatunk - ahol B jelentése a fenti - inert oldószerben, vagy c) B jelentésében 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy adott esetben a fenilr.soporton klóratommal, karboxil- vagy etoxikarbonilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilainino-csoportot tartalmazó vegyuletek előállítására egy B’~N=C=0 általános képletü izocianátot - amelyben B’ jelentése 1-4 szénatornos alkilcsoport vagy adott esetben klóratommal, karboxil- vagy etoxikarbonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport- egy (VIII) általános képletü piperazin-származékkal reagáltatunk inert oldószerben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
