191824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályozó vegyületek előállításánál inntermedierként felhasználható új piridin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya olyan piridin-származékok előállítása, amelyek a 183 233 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett gyulladásgátló és Immunszabályozó hatású vegyületek előállításánál intermedierként felhasználhatók. Az új intermedierek az (I) általános képletnek felelnek meg. A képletben W jelentése helyettesítetlen vagy egy metil- vagy egy fenilcsoporttal helyettesített metiléncsoport, Z jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, metil- vagy adott esetben 1 -4 szjnatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a feltétellel, ha Z adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, úgy W jelentése fenilcsoporttal helyettesített metiléncsoporttól eltérő és ha W metiléncsoport, Z hidrogénatomtól vagy metil csoporttól eltérő. Ugyancsak a találmány tárgya e vegyületek alkálifémsóinak előállítása. A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely (ID általános képletű piridin -származékot egy (III) általános képletű karbonil-vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben A, W és Z jelentése a fenti, míg Z, és Z2 közül az egyik halogénatomot és a másik -SH csoportot jelent, ■ és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat alkálifém-sóvá alakítunk. Az eljárás során alkalmazott kiindulási vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ezeket részletesen ismerteti a 183 233 sz. magyar szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Nátrium-2-(4-pikoli-tio)-propionát 2-{4-pikolil-tio)-propionsav nátriumsója 5,1 g (94 mmól) nátrium-metilátot feloldunk 50 ml abszolút etanolban és az oldatot jégfürdővel hűtjük. Hozzáadunk 5,0 g 4-pikoli-klorid-hidrokloridot (30,4 mmól) 45 ml etanolban szuszpendálva és a hűtött reakcióelegyet mintegy 10 percig keverjük. Végül 10 perc alatt hozzáadunk 3,23 g (30,4 mmól) 2-merkapto-propionsavat 5 ml etanolban oldva. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és egy éjjelen át (kb. 16 óra) keverjük. A reakciőelegyet a sók eltávolítása céljából szűrési segédanyaggal szűrjük, majd szénnel kezeljük és betöményítjük. Kb. 7 g nyers nátríum-2-(4-pikoli-tio)-propionátot kapunk olaj alakjában és ezt a következő reakdólépésnél közvetlenül felhasználjuk. 2. példa Nátrium-fenil-(4-pikolil-tio)-acetát a-(4-plkolil-tio)-a-fenil-ecetsav nátriumsója 6,8 g nátrium-metilátot (0,124 mól) feloldunk 150 ml etanolban és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. A hideg nátrium-metilát oldathoz 5 perc leforgása alatt 7,0 g (0,042 mól) a-merkapto-fenil-ecetsavat adunk 50 nrü etanolban oldva, 5 perc múlva és ugyancsak 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 6,83 g (0,042 mól) 4-pikolil-Űorid-hidrokloridot 50 ml etanolban szuszpendálva. A reakcióelegyet levesszük a jégfürdővel és kb. 60 órán át keverjük. A reakcióelegy szűrése és bepárlása útján 11,8 g nátrium-fenil-(4-pikolil-tio)-acetátot kapunk viaszszerű szilárd anyag formájában, melyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésnél. AdataE'lR: 3,0,6,1,6,25,7,3,13,6 ß. 3. példa Etil -2-{4-pikolil-tio)propionát 2-(4-pikoiil-tio)-propionsav-etil-észter A nyers nátrium-2-(4-pikolil-metjJ-tio)-propionátot (kb. 7 g) 100 ml abszolút etanolban felveszünk és kb. 50 ml 3 A jelű molekulaszitát adunk hozzá. A reakcióelegybe száraz hidrogénkloríd gázt buborékoltatunk és azt 75 percig úgy forraljuk visszafolyatás közben, hogy a hídrogén-kloriddal való telítést a visszafoiyatás kezdetétől számítva még 15 percig folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjjelen át (kb. 16 óra) keverjük. Az elegyet diatómaföldon át szűrjük és egy félig szilárd keverékké betörőén yítjük. Az észterezési lépést ezen keverékből kiindulva megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy a hidrogén-kloriddal való telítést 1 órán át és a visszafolyatús közbeni forralást egy éjjelen át végezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, diatómaföldön át szűrjük és be pároljuk. Olajos anyagot kapunk, amit klorformmal extrahálunk, így visszamaradnak a szűrhető sók. A kloroformos extraktumot bepároljuk és így etil-2-(4-pikolil-tio)-propicnátot kapunk, viaszszerű szilárd anyag formájában. Adatai: IR (KBr): 3,0, 3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6, 12,25 M, Ms: mle számított = 225, talált = 225, 152,124,102, 92,45. 4. példa Me il -f enil -(4 -pi r i dil -me til -tio ) -a cet át of(4-pikolU-tio)- fenil-ecetsav-metil-észter Nár rium-fenil-(4-piridil-metil-tio)-acetét metanolban oldunk és 1 órán át száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk be lassú ütemben, hogy a visszafolyatás közbeni gyenge forrás fennmaradjon. Hűtés és kb. 16 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. Ily módon 11,6 g metil-fenil-(4-piridil-metil-tio)-acetát kapunk olaj formájában. Tömegspektrum adatai: számított: m/e 273, talált: 273, 214,150, 136,124,121,105,66,65. 5. példa 4-Pikolil-tio-aceton 2,6 g nátrium-metilátot (48 mmól) nitrogénatmoszféra alatt 40 ml etanolban oldunk és jégfürdővel lehűtjük. 5 perc leforgása alatt 6,0 g 4-pikolil-merkaptánt (48 mmól) adunk hozzá 40 ml etanolban oldva, majd ugyancsak 5 perc alatt 25 ml etanolban oldott 4,5 g idór-acetont (48 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet további 15 perces, 0-5 °C-on történő, keverés után hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és kb. 65 órán át keverjük. A te rmék izolálása céljából a reakcióelegyet diatóma-földön keresztül szűrjük és az anyalúgot bepároljuk. így 8,3 g olajos nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 480 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként kloroformot használunk. Amint a kívánt termék kezd lejönni az oszlopról, a kloroformhoz 2% metanolt adunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és olajos anyaggá bepároljuk. Ezt etil-acetátban oldjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és újra bepároljuk. így 4,91* g 4-pikilil-tic-acetont kapunk. Adatai: m/e számított: 181, talált: 181,138,124,92, 65,43, IR (KBr): 5,8,6,2,7,05,12,25 fi. • 6. példa tt-(4-Pikolil-tio)-acetofenon 0,81 g nátrium-metlátot (15 mmól) keverés közben nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 17,9 ml ab191.824 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
