191757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklikus éterek előállítására
1 2 Az ul oust 24 óráig gyógyszeres kezelés nélkül tartott állatokon (nőstények, 180-200 g testsúly, magas ráccsal ellátott ketrecekben 4—4 állat) pylorus-ligatúrával (dietil-éter narkózisban) vagy 100 mg/10 ml/kg acetil-szalicilsav orális beadásával idézzük elő. A tesztvegyületet orálisan (10 ml/kg) egy órával a pylorusligatura előtt adjuk be. A sebet Michel-kapcsokkal zárjuk le. 4 óra múlva az állatokat éter-narkózisban Atlasz-dislokációval leöljük és a gyomrukat felnyitjuk. A gyomrot hosszirányban nyitjuk fel és paraffalemezen rögzítjük, az elválasztott gyomorsav menynyiségét (térfogat) előzetesen megmérjük, majd sósav-tartalmát nátrium-hidroxidos titrálással meghatározzuk. A jelenlevő ulcusokat sztereomikroszkóppal 10-szeres nagyítás mellett meghatározzuk (mérjük az ulcusok számát és nagyságát, azaz átmérőjét). Az alábbi skála szerint kifejezett súlyossági fok és az ulcusok számának szorzata adja az egyéni sérülési indexet. Az alábbi pontskálát alkalmazzuk: Nincs ulcus 0 Ulcus átmérő 0,1—1,4 mm 1 1,5—2,4 mm 2 2,5—3,4 mm 3 3,5-4,4 mm 4 4,5—5,4 mm 5 >5,5 mm 6 Az antiulcerogén hatás mértékeként a kezelt csoport közepes sérülési indexének a kontroll csoport megfelelő értékéhez (=100%) viszonyított csökkenése szolgál. ED25, illetve ED5o dózisnak azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a közepes sérülési index, illetve a sósav-kiválasztás a kontrolihoz viszonyítva 25, illetve 50%-kal csökken. Az (I) általános képletű vegyületek toxícitása egéren 1000 mg/kg p.o. feletti érték. Az (I) általános képletű vegyületek oxidációval a hasonló gyógyászati hatással rendelkező megfelelő szulfoxidokká alakíthatók. E vegyületek előállítását egy másik szabadalmi bejelentésben helyeztük oltalom alá. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű új triciklikus éterek és sóik előállítására — a képletben-R— jelentése vegyértékvonal és -Rj- jelentése fluorral teljesen vagy részben helyettesített 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy ldór-trifluor-etilén-csoport; Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű merkapto-benzimídazol-származékot — a képletben R és Rj jelentése a fent megadott - vagy sóját egy (III) általános képletű pikolin-származékkal - a képletben R2, R3 és 114 jelentése a fent megadott és Z’ jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom — vagy sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű triciklikus éterek és sóik előállítására — a képletben —Ra - jelentése vegyértékvonal; R, jelentése fluorral teljesen vagy részben helyettesített 1—2 szénatomos alkiléncsoport; R2a jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport; R3a jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R, Rj, R2, R3 és R4 jelentése Ra, Rlfl, R2a, R3a és R^ a jelen igénypont tárgyi körében megadott jelentésevei azonos és Z’ az 1. igénypontban megadott. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ra jelentése vegyértékvonal, R,a jelentése difluor-metilén- vagy 1,1,2-trifluor-etilén-csoport; R2a jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3a jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és R4a jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, mimelíett R2a< R3a és R4a közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, azzal j ellcmezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R, Rj, R2, R3 és R4 jelentése Ra, R,a, R2g, R3a és R^ajelen igénypont tárgyi körében megadott jelentésével azonos és Z’ jelentése az 1. igénypontban megadott. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — a képletben —Rc~ jelentése vegyértékvonal; R1(, jelentése klór-trifluor-etilén-csoport; R2c jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport; R3c jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport és R4c jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R, Rj, R2, R3 és R4 jelentése R , R1(;, R2 , R3(, és R4c a jelen igénypont tárgyi körében megadott jelentésével azonos és Z’ jelentése az 1. igénypontban megadott. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rc jelentése vegyértékvonal, Rj jelentése klór-trifluoretilén-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3c jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és R4c jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, mimelíett R2c, R3<; és R4(. közül legalább az 191.757 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
