191757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklikus éterek előállítására
1 és 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 300 g jégre öntjük, a pH-t kálium-hidroxid-oldattal 12 és 13 közötti értékre állítjuk be, aktívszénnel derítjük és a terméket tömény sósavval kicsapjuk. A terméket lúgos vizes-alkoholos oldatból savval ismét lecsapjuk. 10 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 93%, op.: 309—310 °C (bomlás). 6. példa 6-klór-6,7,7-trifluor-6,7-dihidro-lH-[l ,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-tiol előállítása a) 18 g 2-klór-2,3,3-trifluor-2,3-dihidro-l,4-benzodioxinhoz 5 °C-on 18,3 ml 65%-os salétromsav és 15,4 ml 97%-os kénsav elegyét csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át 5—10 °C-on keverjük és jégre öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A 2-klór-2,3,3-trifluor-2,3-dihidro-6-nitro- és 7-nitro-l ,4-benzdioxin olajos keverékét kapjuk, kitermelés: 21,3 g, b) Az előző bekezdés szerint előállított izomer-keverékből a 10. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon a 2-klór-2,3,3-trifluor-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6- és 7-amin olajos izomer-keverékét állítjuk elő, amelyet a 10. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon kvantitatív kitermeléssel a megfelelő acetamido-származékok keverékévé alakítunk. c) 19 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 190 ml diklór-metánban oldunk, majd keverés közben 16 ml 10%-os salétromsavat adunk hozzá. A reakcióterméket kovasavgélen történő kromatografálással és 4 : 1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végzett aluálással tisztítjuk. Világossárga olaj alakjában a 6-acetamino-2-klór-2,3,3-trifluor-6,7-dihidro-7-nitro-l ,4-benzodioxin és 7-acetamino-2-klór-2,3,3-trifluor-6,7-dihidro-6-nitro-l ,4-benzodioxin keverékét kapjuk, kitermelés: 15 g. d) 14,5 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 100 ml metanolban oldunk, majd 5 °C- on 10,2 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át hűtés nélkül keverjük, jégre öntjük, híg sósavval semlegesítjük, diklór-metannal extraháljuk és vákuumban bepároljuk. Narancsszínű olaj alakjában a 6-amino-2- klór-2,3,3-trifluor-2,3-dihidro-7-nitro-benzodioxin és a 7-amino-2-klór-2,3,3-trifluor-2,3-dihidro-6-nitro-l ,4- benzodioxin keverékét kapjuk, kitermelés: 12,7 g. e) 12,4 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket az 5. példa f) bekezdésével analóg módon hidrogénezünk. 12,6 g 2-klór-2,3,3-trifluor-2,3- dihi dro-1,4 -benzodioxin -6,7 -diamin-dihidroklori dot kapunk, kitermelés: 99%. 0 12,4 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet az 5. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 9,1 g kálium-O-etil-ditiokarbonáttal reagáltatunk, etanolos kálium-hidroxidban. 9,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 74%, op.: 288-290 °C (bomlás). 2 7. példa 2-(Tdór-metil)-4-metoxi-piridin-hidroklorid előállítása 1Ö g (0,072 mól) 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-piridin és 30 ml vízmentes kloroform —10 °C-ra hűtött oldatához 15 perc. alatt 15 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd másfél órán át keveijük. Az oldószert és a tionü-klorid fölöslegét ledesztilláljuk. Színtelen kristályokat kapunk, amelyeket izopropanolból átkristályosítunk. 12,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 86%, op.: 149-150 °C (bomlás). A fenti eljárással analóg módon 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-3-metil-piridin, 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-3,5 -dimetil-piridin, 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-5-metil-piridin, illetve 2-(hidroxi-metil)-3-metil-piridin és tionil-klorid reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-(klór-me til)-4-me toxi-3-me til-piridin -hidroklori d, op.: 157-158 °C (bomlás, izopropanol-éter elegyből); 2-(klór-metil)-4-metoxi-3,5-dimetií-piridin-hidroklorid op.: 135-136 °C (bomlás, izopropanol-éter elegyből); 2-(klór-metil)-4-metoxi-5-metil-piridin-hidroklorid, op.: 147 °C (bomlás) és 2-(klór-metil)-3-metil-piriáin-hidroklorid, op.: 163— 165 °C. A 2-(hidroxi-meül)-piridin-származékokat (lásd 8. példa) Schulz O.E. és Fedders S. módszerével [Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 (1977)] állítjuk elő. Az előtermékek előállítása Brown H.C., Johnson S. és Podaíl H. módszerével [J. Am. Chem. Soc. 76, 5556 (1954)] történik. 8. példa 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-3,5-dime til-piridin -hidroklorid előállítása 18 g 2,3,5-trimetíl-piridin [Bohlmann F., Englisch A., Politt J., Sander H. és Weise W.: Chem. Bér. 88, 1831 (1955)], 17 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 80 ml jégecet elegyét 2,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyhez további 100 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk és a hőmérsékletet további 8 órán át a fenti értéken tartjuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban térfogatának felére bepároljuk és peroxid-tesztnek vetjük alá. Amikor az elegy peroxidot már nem tartalmaz, az összes oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot magasvákuumban ledesztilláljuk. 19,2 g 2,3,5-trimetil-pididin-N-oxid megy át 95—98 °C-on és 0,01 Hgmm (1,33 Pa) nyomáson. Kitermelés: 95%. 5,0 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 7 ml füstölgő salétromsav és 7 ml tömény kénsav elegyében oldunk és az oldatot 40 °C-os fürdőhőmérsékleten 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és hűtés közben tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk A kapott nyers 2,3,5-trimetil-4-nitro-piridin- N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldathoz 4,7 ml kereskedelmi 191.757 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
