191756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok előállítására
1 2 I. táblázat Gyomorvédő és gyomorsavkiválasztáscsökkentő hatás A teáit ' n Gyo- Gyomorsavkiválasztás “vegyú- állatok morvé- (patkány) let száma dőhatás HG-ki- ED25* ^^50 sor(pat- válasz- (mg/kg, p.o.) száma kámd tás %-os sérülési gátlása t+ index T.— 16 0,3 20 0,35 0,5 2. 24 0,5 40 0,35 0,7 3. 24 1,0 10 1,4 2,0 4. 24 0,5 25 0,5 0,7 5. 16 <1,0 6. 16 <1,0 + = ED25 ^etve ED^ q ~aza dózis, amelynek hatására a kezelt csoport sérülési indexe illetve a patkánygyomor sósav-kiválasztása (4 óra) a kontroll-csoporthoz viszonyítva 25 illetve 50%-kaI csökken. +♦ = az ulcusgátló EDrn beadása után. Az antiulcerogén natást az ún. Shay-patkányok módszerével határozzuk meg: Az ulcust 24 óráig gyógyszeres kezelés nélkül tartott állatokon (nőstények, 180—200 g testsúly, magas ráccsal ellátott ketrecekben 4—4 állat) pylorus-liga túrával (dietil-éter narkózisban) vagy 100 mg/10 ml/kg acetil-szalicilsav orális beadásával idézzük elő. A teszt-vegyületet orálisan (10 mg/kg) egy órával a pylorus-ligutura előtt adjuk be. A sebet Michel-kapcsokkal zárjuk le. 4 óra múlva az állatokat éter-narkózisban Atlaszt-dislokációval leöljük és a gyomrukat felnyitjuk. A gyomrot hosszirányban nyitjuk fel és paraffalemezen rögzítjük, az elválasztott gyomorsav mennyiségét (térfogat) előzetesen megmérjük, majd sósav-tartalmát nátrium-hidroxidos titrálással meghatározzuk. A jelenlévő ulcusokat sztereomikroszkóppal meghatározzuk. A jelenlevő ulcusokat sztereomikroszkóppal 10-szeres nagyítás mellett meghatározzuk (mérjük az ulcusok számát és nagyságát, azaz átmérőjét). Az alábbi skála szerint kifejezett súlyossági fok és az ulcusok számának szorzata adja az egyéni sérülési indexet. Az alábbi pont-skálát alkalmazzuk: Nincs ulcus 0 UIcus átmérő 0,1 —1,4 mm 1 1,5-2,4 mm 2 2,5—3,4 mm 3 3,5-4,4 mm 4 4,5—5,4 mm 5 > 5,5 mm 6 Az antiulcerogén hatás mértékeként a kezelt csoport közepes sérülési indexének a kontroll-csoport megfelelő értékéhez (=100%) viszonyított csökkenése szolgál. EDjr illetve ED^q dózisnak azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a közepes sérülési index illetve a sósav-kiválasztás a kontrolihoz viszonyítva 25 illetve 50%-kal csökken. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása egéren 1000 mg/kg P - o. feletti érték. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü fluor alkoxi-benzimidazol-származékok és sóik előállítására — a képletben R. jelentése fluorral teljesen vagy túl y nyomórészt 'helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy ldór-dífluor-metil-csoport, Rj’ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil, vagy adott esetben fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxi csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, Rt jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos . alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű merkapto-benzimidazol-származékot — a képletben R^ és Rj, jelentése a fent megadott — vagy sóját valamely (III) általános képletü pikolon-származékkal — a képletben R2, R3 és R. jelentése a fent megadott és Z’ kilépő csoportot képvisel — vagy sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1984. április 27) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R. jelentése fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, R 1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metíl-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szénatomos alkoxicsoport és R2, R3 és R, jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. május 3.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése fluorral teljesen vagy túlnyomórészt heiyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport és R,’, ^2’ R3 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. április 27.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Rj, jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-3 szf .iatomos alkoxicsoport és Rj, R2, R3 és R, jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő helyettesített (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. április 27.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése trifluor-metil-, 1,1,2,2-tetrafluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, difluor-metil-, vagy klór-difluor-metil-csoport, Rj’ jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxi- vagy difluor-metoxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy me Alcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R4 191 756 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
