191756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok előállítására

1

2

191 756

7. példa

5-/difIuor-inetoxi/-2-merkapto-IH benzimidazol előállítása

a) 11,8 g N-(4 /difluor metoxi/-fenil)-acetamidot (Ja gupolskii L. M. és tsai: J. General Chemistry (USSR) 39, 190 /19691) 200 ml diklór-metánban 12,1 ml 100% os sósavval szobahőmérsékleten másfél órán át keverünk. A 3. példa b) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 13,3 g N (4/difIuor metoxi/-2-nitro)feni! acetamidut állítunk elő, kitermelés : 92%, op. : 71 —73°C.

b) Az előző bekezdés szerint előállított vegyiiletből a 6. példa b) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 4 /difluor-metnxi/-2-nitromidint állítunk elő, kitermelés: 96%, op. 68 70°C.

c) Az előző bekezdés szerint előállított vegyíiletből a 6. példa c) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 4-/difluor-metoxi/-1,2 fenilén diamin diliidrokloridot állítunk elő, kitermelés: 94%

d) Az előző bekezdés szerint előállított vegyíiletből a 3. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon. 78%-os kitermeléssel állítjuk elő a cím szerinti vegyiiletet, op.: 250 252°C. (izopropanolból).

8. példa

5,6-bisz-/difluor-metoxi/-2-merkapto I H benzimídazol előállítása

a) 100 g 1,2-dihidroxi-benzol, 220 g nátrium Ind roxid, 60 g nátrium-ditionit, 500 ml víz és 400 m! dioxán oldatába 50 55°C-on 275 g klór-difluor-metánt vezetünk, Sedova L. N, és tsai módszerével analóg módon (Zh. Org. Klii. 6. 568 /1970/). A 61 62 °C-on (1,0 1,1 kPa végrehajtott desztilláció után az 1,2-bísz-|difluor-metoxi|-benzol- és 2-/difuor-metoxi/-fenil elegyét kapjuk, amelyet kovasavgélen történő kromatografálássa! és 4 : 1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással választunk szét.

b) 15 g l,2-bisz-/difIuor-metoxi/-benzoI, 15 ml 100%-os salétromsav és 150 ml diklór-metán- olda tát 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet káli urn-hi drogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, kovasavgélen kromatografáljuk, és 4 : 1 arányú ciklohexán/ -elil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott 1,2-bisz-/difluor-metoxi/4-nitro benzolt a 3. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és acetilezzük. Ily módon N-(3,4-bisz-/dif]uor-metoxi/-feni])-acctaniidot kapunk, op.: 81 — 83°C.

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon továbbá az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N-(4,5-bisz/difluor-metoxi/-2-nitro-benil )-a cetamid, op.:65-67°C, {

N-(4 5-bisz-/dinuor-metoxi/-2-nitro-anilin,op.: 107- 109ÖC, !

4,5-bisz-/difIuor-nietóxi/-l ,2-feniIén-diamin-dihidroklorid és a cím szerinti vegyúlet, op.: 285--287°C (bomlás, izopropanolból).

9. példa

5-|difluor-metoxi|-2-merkapto 6-metoxi-l H -benzimidazol előállítása

a) 55,5 g guajakpl, 130 g nátrium-hidroxid, 300 ml víz és 300 ml dioxán oldatán 60°C-on kb. 58 g klór-difi uor-metánt vezetünk. A reakcióelegyet

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

IO°C'-on szűrjük, a szerves réU'et elválasztjuk, vízmentes kálcium karbonát felett szárítjuk és ledesztilláljuk. 56 g 1 /difhior-metoxi/-2metoxi-benzolt kapunk, kitermelés 73%, fp.: 75 -76öC/0,9 kPa

b) 47 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 230 ml diklór metán oldatához 0 5°Con 33,8 g 100%-os salétromsav és 90 ml dikiór-metán oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 30 perc elteltével 250 ml jegesvízzel elegyítjük és kálium-hidrogén karbonáttal semlegesítjük. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk 53 g I-/difluor nietoxi/-2-me toxi-5-nitro-benzolt kapunk,

kitermelés: 90%, op.: 48-49°C. A kapott terméket a 3. példa a) lépésénél isnrertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és acetilezzük. A kapott N (3 /difluor-metoxi/4-metoxi-fenil)-acetamid 1 29 I 30°C-on olvad, kitermelés: 90%

c) 46 g. az előző bekezdés szerint előállított vegyületet diklór-metánban, 33 nil 100%-os salétromsavval nitrátunk. Ily módon 99%-os kitermeléssel N (5-/difluor mctoxi/4-metoxi-2-nitro-fenil)-acetamidot állítunk elő, op.: 1 16-117°C.

d) 54 g az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 810 ml metanolban 44,8 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldattal szobahőmérsékleten egy órán át keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot jegesvízzel elegyítjük és jégecettel a pH-t 8-ra állítjuk be. A kapott 5-/difluor meH>xi/4-metoxi-2-nitro anílin 144 -145°C- on olvad. Kitermelés: 99%.

e) 25 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 300 ml metanolban 1,25 g 10%-os palládium -szén katalizátor jelenlétében a 3. példa d) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk. 26 g 3-/difluor metoxi/4-metoxi-1,2-fenilén-diamin-dihidrokloridot kapunk, op.: 218 - 220°C (bomlás), kitermelés 88%.

f) 25 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyiiletet 19 g kálium-O-eül-ditiokarbonáttal a 3. példa e) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 89%, op.: 280—282°C (bomlás, izopropanolból).

10. példa

5-/difluor-metoxi/-6-fluor-2-merkapto-l H-benzimidazol előállítása

a) 2-fluor fenol és klór-difluor-nietán reakciójával, a 9. példa a) lépésénél ismertetett eljárással analóg módon 1 -/difluor -metoxí/-2 -fluor-benzolt állítunk elő, fp.: 76ÖC/10 kPa, ngJ= 1.4340.

b) 30 g, az előző bekezcíés szerint előállított vegyüld és 300 ml diklór metán oldatához -10°C-on 38,4 ml 100%-os salétromsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át -10°C-on, majd 2,5 órán keresztül 0°C-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízzel elegyítjük, semlegesítjük, kovasavgélen kromatografáljuk és 4 : 1 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel eluáljuk. 34 g olajat kapunk, amely kb. 90% l-/difluor-metoxi/-2-nuor4-nitro!-benzolt és 10% 1 -/difluor-metoxi/-2-fluor-5-nitro-benzolt tartalmaz (NMR spektrum).

c) 30 g, az előző bekezdés szerint előállított Izomerkeveréket a 3. példa a) lépésénél Ismertetett eljá-6