191755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirokromán imidazolidin-származékok előállítására
1 191.755 2 ban betöményitjük és a maradékot újra feloldjuk 5 ml metanol és 5 ml benzol elegyében. Az oldatot vékonyrétegkromatográflásan analizáljuk, eluálásra 100%-os tisztaságú etil-acetátot használunk. Az elemzés szerint kiindulási anyag már nincs jelen. Az oldatot, amely nyers 4S-6-fluor-8-trido-spiro-{kromán- 4,4’4midazolidin]-2’,5,-diont tartalmaz, ezután betöményítjük vákuumban és ezt követően ismét feloldjuk 0,5 ml tiszta etil-acetátban, majd az oldatot 230-400 mesh szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (5 ml egy 10 ml-es pipettában), az eluálás 100%-os tisztaságú etil-acetáttal végezzük. Az egy csúcsot tartalmazó 6. és 7. számú frakciókat (TLC lap felhasználásával rádióié tapogatóval meghatározva) egyesítjük és ezután vákuumban betöményitjük. Ilymódon tiszta 4S-6-fluor-8-tricio-spiro-[kromán4,4’-imidazolidin]-2’,5’-diont kapunk. Azt találtuk, hogy a tiszta termék 34,6% triciumot tartalmaz egy megbízható tiszta anyaggal összehasonlítva radiokémiái elemzés útján (például 34,6% 3H épül be a fenti reakciólépés folyamán). Metanolban mért UV-spektrum azonos a szorbinil spektrumával; specifikus aktivitása 10,0 ci/mmól. 5. példa A 4S-6,8-Difluor-spiro-[kromán-,4,4’-imidazoliain ]-2 ’,5 ’-diont is átalakíthatjuk tricio-származékká. Raney-nikkel felett történő redukcióval, vizes kálium-hidroxid-oldatban triciumgáz felhasználásával, A. J. de König módszere szerint [Org. Prep. Proceed. Int., 1... 31—34 (1970)). A kívánt végtermék tisztítását a - 1. példában alkalmazott nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HLPC) végezzük. Ebben az esetben a kapott végtermék, azaz a 4S-6-fluor-8-tricio-spiro-[kromán4,4’-imidazolidin]-2’,5 ’-dión, minden tekintetben megegyezik a 4. példa szerinti termékkel. 6. példa Az 1. és 2. példa szerinti aszimmetrikus spiro-hidantoin-vegyületeket 10'6 mól konoentrádó-szinten megvizsgáltuk annak megállapítására, hogy képeseke csökkenteni vagy akadályozni az aldóz-reduktáz enzim aktivitását. A vizsgálatot S. Hayman és mtsai által a Journal of Biological Chemistry, Vol. 240. p 877. (1965( irodalmi helyen leírt és K. Sestanj által módosított és a 3.821.383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon végeztük. A használt anyag mindegyik esetben boíjúszcmlencséből kapott, részben tisztított aldóz-reduktáz enzim volt. Az egyes vegyületekkel kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg az enzimaktivitás százalékos gátlásaként (%), a választott konoentrádó-azintnél (10‘6 mól). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Vegyület %-os gátlás 10-* mólnál 1. példa szerinti termék ’ 74 2. példa szerinti termék .64 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű aszimmetrikus spiro-hidantoinok jobbraforgató izomerjeinek az előállítására - e képletben X jelentése deutérium-, tridum- vagy halogénatom -, azzal jellemezv e, hogy a 4S-6-fluor-spiro-[kromán4,4’4midazolidin]-2’,5 ’-diont a molekula 8-as helyzetében elemi fluorral, klórral, jóddal vagy brómmal halogénezzük, és ezután kívánt esetben a keletkező megfelelő 6-fluor-8-halogén-származékot deutériummal vagy tridummal történő katalitikus redukdó útján 6-fluor-8-deutero-vagy 6-fluor-8-trido-végtermékké alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogénezési reakdót a reakdóval szemben közömbös szerves oldószerben, —50°C és 50 °C közötti hőmérséklettartományban valósítjuk meg. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként jégecetet has?.n álunk. A. k 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetil-formamidot használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus redukdót valamely rövidszénláncú alkanol-oldószerben, nemesfém katalizátor jelenlétében valósítjuk meg. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként palládiumot használunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4S-6jR-difluor-spiio-[kromán4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion előállítására , azzal jellemezve, hogy 4S-6-fluor-spiro-{kromán4,4’-imidazolidin]-2 ’,5 ’-diont fluorral halcgéfiezünk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4S-6-fluor-8- -klór-spiro-[kromán4,4’4midazolidin)-2’,5’-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy4S-6- -fluor-spiro-[kromán 4,4’4midazolidin ]-2 ’-diont klórral halogénézünk. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4S-6-fluor-8- -deutero-spiro-[kromán4,4’-imidazolidin]-2 ’,5 ’-dión előállítására, azzal jellemezve, hogy 4S-()-fluor-8-klór-spiro-[kromán4,4’-imidazolidin]-2’, 5’-diont deutériummal katalitikusán redukálunk. 10. Az 1 .igénypont szerinti eljárás 4S-6-fluor-8-trido^, piro-[króm ái 4,4’-imidazolidin]-2 ’,5 ’-dión előállítására, azzal jellemezve, hogy 4S-6-fluor -8 -klór -spiro-[kromán 4,4 ’4 midazoUdin ]-2 ’,5 ’-diont tridummal katalitikusán redukálunk. 1 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó; Himer Zoltán KÓDEX 5
