191755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirokromán imidazolidin-származékok előállítására
1 191.755 2 együtt, amelyet alkalmas katalizátorhordozóra, így szénre vagy bárium-szulfátra viszünk rá. Az előnyös oldószer ennél a reakciónál általában valamely rövidszénláncű alkanol, így metanol vagy etanol, vagy egy ciklusos éter, így dioxán vagy tetialiidrofurán. A redukáló lépés befejeződése után a katalizátort könynyen elkülöníthetjük a reakdóelegytől, például szűréssel és az oldószert ezután eltávolítjuk a keletkező szűrletből csökkentett nyomáson való lepárlás útján. Uymódon a nyers termékként kapott maradékot könnyen tisztíthatjuk, például hagyományos módszerekkel, így oszlopkromatográfiásan, és így végül a kívánt terméket (azaz a 8-helyettesített vegyületet) kapjuk lényegében tiszta formában. Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható új 8-deutero- és 8-trido-végtermékek, így a 4S-6-fluor-8-trido-spiro-[kromán-4,4'-imidazolidin]-2’,5’-dion, felhasználhatók az anyagcsere farmakokinetikus tanulmányozásánál és a gyógyszer megkötődésének a vizsgálatánál embernél és állatnál egyaránt. Az új 8-halogén-származékok másrészt, így a 4S-6-fluor-8-klór-spiro-[krománA.4’-imidazoíidinj-2’,5’-dión, közbenső termékekként is alkalmazhatók a gyógyszer említett formáinak az előállításánál, ezenkívül maguk is hatásos aldóz-reduktáz üihibitorok. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyaránt beadhatók orális vagy parenterális úton. Ezeket a vegyületeket gyógyszerhatóanyagokként rendszerint körülbelül 0,05 mg és körülbelül 10 mg adagokban adjuk be testsúlykilogrammonként és naponta, bár szükség esetén más adagokat is alkalmazhatunk a kezelendő beteg súly/üól, állapotától és a választott beadási módtól függően. A 8-tricio-származékot szükségszerint csak állatoknak vagy nagyon kis mennyiségben (az említett vizsgálatoknál) adjuk be radioaktivitása miatt, A találmány szerinti eljárással előállítható aszimmetrikus spiro-hidantoin -származékokat egymagákban vagy gyógyszerészetile g elfogadható vivőanyagokkal együtt egységadagokban vagy többszörös dózisokban adhatjuk be az előzőekben megadott módon. Ezeket a hatóanyagokat különböző adagolási formákban készített gyógyszerek alakjában adagolhatjuk,így például különböző gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal, közömbös töltőanyagokkal és adalékanyagokkal kombinálva. Ilyenek például a tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, porok, spray-k, vizes szuszpenziók, befecskendezhető oldatok, elixírek, szirupok és hasonlók. Vivőanyagok például a szilárd hígítóanyagok vagy töltőanyagok, a steril vizes közegek és a különböző nem mérgező szerves oldószerek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ilyen adagolási formákba! általában körülbelül 0,5 90 tömeg% mennyiségben lehetnek jelen a készítmény teljes súlyára számítva a kívánt egységadagok készítésénél. Orális beadásra készített tabletták különböző töltőanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot tartalmazhatnak a hatóanyagok mellett, különböző szétesést elősegítő anyagokkal együtt, így keményítővel, előnyösen burgonya- vagy tapíokakeményítővel, alginsavva! és bizonyos komplex s/.ilikátokkal, kötőanyagokkal, így poiiviruipirrolidonnal, zselatinnal és arabgumival elegyítve. Ezen kívül csúsztató szereket, így magnézium-sztearútot. nátrium-lauril-szulfátot és gyakran talkumot Is használhatunk tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd kompozíciókat alkalmazhatunk lágy vagy kemény zselatínkapszulákba töltve is, előnyös anyagok ezekhez a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Abban az esetben,ha vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket kívánunk készíteni orális beadás céljára, akkor a hatóanyagot édesítő vagy illatosító anyagokkal, színé - ző vagy festő anyagokkal, és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, továbbá hígítószerekkel, így vízzel, e tan óllal, propilén-glikollal, glicerinnel és ezek különböző kombinációival kombináljuk. Parenterális beadás céljára a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot, azaz az aszimmetrikus spiro-hidantoinokat, szezámolajban vagy földimogyoróolajban oldva,vagy vizes propilén-glikollal vagy N,N-dimeti!-formamiddal készített oldat alakjában készítjük el és alkalmazzuk, de használhatjuk erre a célra az előzőleg felsorolt alkálifém- vagy alkáliföldfémsóinak steril, vizes oldatait is, amennyiben ezek a sók vízoldhatók. Az ilyen vizes oldatokat szükség eseten megfelelően pufferolhatjuk és a folyékony hígítóanyagot először izotóniássá tesszük elegendő konyhasóval vagy glukózzal. Ezek a különleges vizes oldatok alkalmasak intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális beadásra. Ezzel kapcsolatban megemlítjük, hogy az alkalmazott steril, vizes közegek könnyen előállíthatok a szakterületen jól ismert módszerekkel. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállítható spiro-hidantoin-származékokat alkalmazhatjuk topikálisan is, megfelelő szemcseppek alakjában oldatként elkészítve. A krónikus cukorbetegséggel összefüggő betegségek gyógyít ás ált oz alkalmas találmány szerinti eljár issal előállítható hatóanyagokat tartalmazó ké szítmények aktivitását szabványos biológiai és farmakoiógiai kísérletekkel állapíthatjuk meg. Ilyen kísérletek a következők: 1) megmérjük ezeknek a vegyöleteknek azt a képességét, hogy miij én mértékben gátolják az izolált aldóz-reduktáz enzim aktivitását; 2) megmérjük ezeknek z vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire csökkentik vagy gátolják a szorbitolfelhalmozódást a sztreptozotodnizált (példád cukorbeteg) patkányok csípőidegében; 3) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben tudják visszafordítani a már megnövekedett szorbitol-szinteket a sztreptozotocinnal krónikus cukorbeteggé tett patkányok csípőidegében és a szemlencséjében; 4) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben képesek megelőzni vagy gátolni a galaktikolképződést a galaktoszémiás patkányok szemlencséjében; és 5) megmérjük ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire képesek késleltetni a szürkehályog kialakulását és csökkenteni a szemlencseelhormílyosodást krónikus galaktoszémiás patkányoknál. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak. 1. példa Megfelelő reakcióedénybe beviszünk 2,00 g (0,00847 rv-!) 4S-6-fluor-spiro-[kromán-4,4’-imidazolidin]-2'r/-diont (amelyet a 4.130.714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalnú leírásban leírt módon állítottunk elő) 100 ml jégecetben old-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
