191753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-acil-2(1H)-piridinon-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás szlverősftő szerek hatóanyagként alkalmazható, új 5-acil-2-(lH)-piridinon származékok előállítására. Közelebbről a találmány (I) általános képletű, gyógyászatiig hatékony S^acil^lHypirimidinon származékok előállítási eljárására vonatkozik. Az általános képletben R jelentése valamely 5-7 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése metil- vagy etilcsoport. A találmány szerinti vegyületek szívbetegségek kezelésében és más, szívműködés erősítést kívánó körülmények között, mint kardiotonikus szerek hatóanyagai alkalmazhatók. A jelen leírásban használt alkil kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy ciklizált szénhidrogén csoportot jelent. Ilyen alkilcsoport például a pentil, hexil és heptil, továbbá ezek elágazó láncú vagy ciklizált formája. A találmány szerinti vegyületek általában önmagában ismert módon, analóg eljárásokkal állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek egy előnyös szintézise szerint eljárva valamely megfelelő l-R-3-Ri -2-dimetil-amino-metil-1,3-propándlont (II), standard Michael addiciós reakció szerint valamely megfelelő acetoacetamiddal (III) reagáltatunk. Előnyösen a (III) általános képletű acetamidot nitrogénatmoszférában valamely inert szerves oldószerben (például tetrahldrofuránban) nátrium-hidriddel reagáltatunk és ily módon olyan aniont kapunk, melyet a továbbiakban a (II) általános képletű diketonnal kondenzálunk oly módon, hogy a reaktánsokat valamely szerves oldószerben (inert), előnyösen tetrahidrofuránban melegítjük. Előnyösen a reakcióhőmérséklet 50°C körüli érték, bár a reakció szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten is jól lejátszódik. A hevítést néhány óráig folytatjuk, bár előnyös, ha a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Olyan (I) képletű vegyületek előállítása esetén, melyek képletében R és Rt jelentése egymástól eltérő, egy termékkeveréket kapunk. Az egyes komponensek kromatográfiás módszerrel elválaszthatók, mégpedig 0,25-0,074 mm-es szilikagélen, eluensként megfelelő oldószer alkalmazásával. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgáljuk. A lejátszódó reakciót a A reakcióséma szemlélteti, ahol R és Rj jelentése a fentiekben megadott. A (II) általános képletű l-R-3Ri -2-[dimetil-amino-metilén]-l ,3-propándiont valamely megfelelően szubsztituált 1,3-propándiol (V) és egy megfelelően szubsztituált N,N-dialkil-amino-dialkoxi metán (példánul dimetil-formamid-acetálok) kondenzációja útján állítjuk elő, önmagában ismert kondenzációs reakciókörülményeket alkalmazva, így például előnyösen valamely inert szerves oldószerben a reakgenseket ekvimoláris mennyiségben reagál tatjuk és szobahőmérsékleten 1-12 órát keverjük. A reakciót a B reakcióséma szemlélteti, ahol R és R, jelentése a fentiekben megadott. Intermedierek előállítása 1. példa 3-[Dimet-amino/-metilén]-2,4-nonándion előállítása 10,00 g (0,0649 mól) 2,4-nonándion és 8,97 g, (0,075 mól) N.N-dimetil-formamid-keverékét argon atmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A kapott narancssárga folyadékot filmbepárlón koncentráljuk, majd golyóshfitő alkalmazásával desztillálva (140°C/0,05 mm) 10,1 g világossága folyadékot kapunk. Kitermelés: 73%. 2. példa 4- [/Dimetil-amino/-metilen]-2,5-dekán dión előállítása 10.00 g 3,5-dekándion (0,067 mól) és 8,97 g dimetil formamid-dimetilacetál (0,075 mól) keverékét argon atmoszférában egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet filmbepárlón bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A végtermék előállítása 3. példa 5- /1-Oxohexil/-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3--piridinkarbonitril előállítása 10.1 g 2-[/dimetil-amino/-metile:n]-2,4-nonándiont (0,0475 mól) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az egész oldatot egyszerre 4,20 g (0,05 mól) ciano-acetamid és 2,5 g (0,05 mól) nátrium-hidril 175 ml térfogatú vízmentes tetrahidrofuránban elkészített szuszpenziójához adjuk, oly módon, hogy a reakciót argon atmoszférában végezzük és a hőmérsékletet szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután 50°C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 5,5 ml jégecettel neutralizáljuk. A kapott viszkózus narancssárga elegyet csökkentett nyomáson bepáraljuk, majd metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 5,0%-os nátrium-hidrogén-oldattal extraháljuk, elkülönítjük, sóoldattal mossuk, ismét elkülönítjük és magnéziumszulfát fölött szárítva szűrés és bepárlás után szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 300 ml hexánnal trituríljuk és szűrés után 8,9 g súlyú 55—159°C olvadáspontú vegyületkeveréket karunk. A keveréket gyorsan kromatografáljuk és 15% EtOAC- 85% hexán eleggyel eluálunk. így 178- 180°C olvadás pontú cím szerinti vegyületet kapunk. 4. példa 5-/1 -Oxohexil/-6-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinkarbonitril előállítása 10,7 g (0,0475 mól) 4-[/dimetil-amino/metilen/-3,5-dekán-diont száraz tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot egyszerre 4,20 g (0,050 mól) ciano-acetamid és 2,5 g (0,05 mól) nátrium-hidrid száraz tetrahidrofuránban elkészített szuszpenziójához adjuk szobahőmérsékleten, argon atmoszférában. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán keresztül argon atmoszférában 50°C hőmérsékleten keverjük, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és jégecettel neutralizáljuk. A kapott folyadékot filmbepárlón koncentráljuk, majd metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos fázist 5,0%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az (1) általános képletű vegyületek szívbetegségek, így kongesztív szívbetegségek, hátsó- és első-fali szívelégtelenség, bal ventrikuláris vagy jobb ventrikulárís szívelégtelenség kezelésében vagy bármely 191 753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
