191745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin- és azanaftalin-karboxamid-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hatásai (nyugtató, görcsoldó, hipnotikus, izotnlazító) az emlősök központi idegrendszerében a nagy affinitást'! és sztereospecifikus telíthető kötéshelyek jelenlétének tulajdonítható [C. Braestrup és munkatársai: Nature, 269, 702 (1977); J. F. Tallman és munkatársai: Science, 207, 274 (1980)]. F.gyes benzodiazepin-származékok a perifériás szövetek membránjaihoz, így a keresztcsonthoz szintén nagy affinitással kapcsolódnak [C. Braestrup és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 74, 3805 (1977)]. Ezekben a szövetekben jelenlevő benzodiazepin-receptorok különböznek az agyban [3 H] diazepámmal vagy [3 H] flunitrazepámma) jelöltektől. Például a klonazepám, amely az agyban nagy affinitást mutat a [3H] diazepám kötéshelyeire, gyakorlatilag hatástalan a vesében a [3H] diazepám kötéshelyeire. Megfordítva, a diazepám egy klórozott származéka, az Ro-54864 jelű vegyülct nagyon hatásos perifériás szinten, de hatástalan központi szinten. így lehetséges legalább két fajta benzodiazepin-receptor megkülönböztetése; az egyik típus a „cerebrális”, amelynek farmakológiai feltétele a csökkenő affinitás szerinti beosztás a klonazepám diazepám Ro-5-4864 sorrendben, és a másik típus a „perifériás”, amelynek farmakológiai feltétele a csökkenő affinitás szerinti beosztás az Ro-5-4864 diazepám klonazepám sorrendben. A „perifériás” típusú receptorok számos szervben vannak jelen, így a szívben, a vesében, a tüdőben, a vérlemezkékben és az agyban is (ahol azonban mindkét típusú receptor jelen van) [L. P. Davies és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 73, 209 (1981); J. K. T. Wang és munkatársai: Life Sciences, 27, 1881 (1980); }. W. Regan és munkatársai: Life Sciences, 28, 991 (1981); H. Schoemaker: Aur. J. Pharmacol., 71, 173 (1981)]. Az (1) általános képlctű vegyületek — habár a benzodiazepinektől eltérő szerkezetűek — képesek a benzodiazepin-receptorokhoz kapcsolódni. Szerkezetük alapján vagy az agyi receptorokhoz vagy a perifériás receptorokhoz kapcsolódnak előnyösen. Például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A nitrogénatom, B nitrogénatom Ai vagy =CH— csoport, Z fenilcsoport és — N dietil-aminR2 no-, piperidino- vagy pirrolidínocsoport, elsősorban az agyi receptorokra hatnak, míg az N,N-dietil-3-fenil-naftalin-l-karboxamid és azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek keletében Z fenilcsoport vagy 2- vagy 3-klór-fenilcsoport, az R! és R2 legalább egyike a nitrogénatomhoz képest a-helyzetben elágazó szénláncú 3-6 szénatomos alkilcsoport, elsősorban a perifériás receptorokra hatnak. A következő példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazható (1) általános képletű vegyületek előállítását. 1. példa N,N-Dietil-2-fenil-kinoIin4-karboxamid 30 g 2-fenil-kinolin4-karbonsavat 100 ml tionil-kloridban felforralunk és 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd a tionil-kloridot elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml toluolban felvesszük és ismét bcpároljuk. A kapott maradékhoz 100 ml toluolt, majd keverés közben 70 ml dietil-amint adunk. Egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk és a,vizes fázist 3 ízben 150 ml etil-aietáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva és izopropanolból átkristályosítva 18 g N,N-dietil-2-fenil-kinilin-4-karboxamidot kapunk, arnely 110 C-on olvad. 2. példa N,N-Dietil-2-(2-píridil-kinolin4-karboxamid Az 1. példában leírt módon járunk el és kiindulási anyagokként 15 g 2-(2-piridil)-kinolin-4-karbonsavat, 45 ml tionil-kloridot és 6 ml dietil-amint használunk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva 14,5 g N,N-dietil-2-(2-piridil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 100 °C-on olvad. A 2-(2-piridil)-kinolin-4-karbonsavat Risalit!: Ric., Scient., 28, 561, 563 (1958) módszere szerint állíthatjuk elő. 3. példa 1- £ (2-(2-Piiidil)4-kinolil]-karbonil )■ -piperidin 3'g 2-(2-piridil)-kinolÍn-44karbonsavat és 10 ml tionil-kloridot egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a tionil-kloridot elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml toluolban felvesszük és újból bepároljuk, A kapott maradékhoz 20 ml toluolt, majd keverés közben részletekben 3,5 ml piperidint adunk. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. A szerves fázist leöntjük és a vizes fázist 3 ízben 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 ízben 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2,9 g 1- [2-(-piridil)-4-kinolil]-karbonil-piperidint kapunk, amely 158 °C -on olvad. 4. példa l-[(2-Fenil4-kinolil)-karbonil]-piperidin A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 8 g 2-fenil-kinolin4-karbonsavat, 24 ml tionil-kloridot és 8,16 g piperidint használunk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva 8,7 g l-[(2-fenil-4-kinolil)-karbonil]-piperidint kapunk, amely 104 °C-on olvad. 5. példa 4-[(2-Fenil4-kinolil)-karbonil]-morfolin A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 8 g 2-fenil-kinolin4-karbonsavat, 24 ml tionil-kloridot és 8,3 g morfolint használunk. Etanolból átkristályosítva 8 g 4-[(2-fenil4-kinolil)-karbonil]morfolint kapunk, amely 124 °C-on olvad. 6. példa N,N-Dietil-2-(4-klór-fenil)-kinolin4-karboxamid A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 5 g 2-(4-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat, 15 ml tionil-kloridot és 18 ml dietil-amint használunk. A maradékot Izopropil-éterből átkristályosítva 91.745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
