191740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-pirrolidin-2,5-dionok-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új spiro-kötésű (I) általános képletű pirrolidin-2,5-dion-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek aldóz-reduktáz inhibitorok és a krónikus diabétesszel járó komplikációk kezelésére alkalmasak. A jelen pillanatban a piacon olyan gyógyászati készítmények vannak, amelyek hiperglicémia szimptomatikus kezelésére alkalmasak (például szulfonil-karbamoidok), de ezek kevéssé hatékonyak a diabétesszel járó komplikációk csökkentésére vagy megelőzésében. Kimutatták, hogy többek között az aldóz-reduktáz enzim felelős az olyan diabétesszel járó mellékkomplikációkért, mint a diabetikus szürkehályog, neuropátia, és retinopátia [J. H. Kinoshita et al., Jama 246, 257, 81]. Az aldózreduktáz enzim katalizálja az áldozok, például glükóz és galaktóz' redukcióját, és így poliolok,'például szorbit és galaktit képződik. Ezek a poliolok kevéssé hatolnak be a sejtmembránokba, és ha egyszer képződtek, akkor csak további sejtfolyam.at révén távolíthatók el, a sejt belsejében való felhalmozódásnak. Az olyan hiperglicémia, mint például a diabetes mellitus esetén a nagyobb cukorszint aktiválja az aldózreduktáz enzimet, így meggyorsítja a glükóz szorbittá való konverzióját. Ennek következtében a szorbit abnormálisán felhalmozódik a sejt belsejében, például a szemlencsékben, a periférikus idegekben, a vesékben és a vaszkuláris szövetekben, ezáltal a belső ozmózisnyomás megnő, amelynek következtében olyan hipertóniás állapot léphet fel, amely jelentősen csökkentheti vagy meggátolhatja a sejtek működését. Ezért nagy terápiás jelentősége van annak bizonyos krónikus diabétesszel járó komplikációk esetén, hogy a szisztématikus zavarokért felelős poliolok képződését visszaszorítsuk. Ezt úgy érhetjük el, hogy az aldóz-reduktáz enzim aktivitását csökkentjük, illetve a poliolok abnormális felhalmozódását megelőzzük. A találmány tárgya eljárás új spiro-kötésű ciklikus imino-származékok előállítására, amelyek alkalmasak az aldóz reduktáz enzim aktivitásának in vivo csökkentésére, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti (I) általános képletű spirokötésű pirrolidin-2,5-dion-ok képletében Xj és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport, Y jelentése metilén-csoport, oxigén- vagy kénatom, R,, R2, R3, R4 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen a közbezárt szénatommal, egy benzolgyűrűt képeznek, ha y jelentése kénatom, ezenkívül Rt rövidszénláncú alkilcsoportot is jelenthet. Közelebbről a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képletében az X! és X2, helyén álló rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos szénhidrogéncsoport, például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport lehet. Az Xj és X2 helyén álló rövidszénláncú alkilcsoport 1-3 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, vagy izopropoxi-csoport lehet. Az Xj és X2 helyén álló halogénatom például fluórklór-, bróm- vagy jódatom lehet. Y jelentése metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom. Ha Rj, R2, R3 és R4 együttasen a közbezárt szénatommal egy gyűrűt képez, akkor ez a gyűrű egy benzolgyűrű. A találmány szerinti eljárással előállított (I) ájt^lários képletű vegyületek és származékaik az 5 , 6 -dihidrojplrq[pirrolidin-3,1 ’-[4H]pirrolo[3,2,l-ij]-ldnolin]-2,2 5(1 H)-trion, 2 ,3-dihidrospiro[pirrolidln-3,6-pirrolio[j,2,3-de][l,4=benzoxazin]-2),5,5 (6 H)-trion, 2 ,3 -dihidrospiro[pirrolidin-3,6 -pirrol[l 2,3- -de]Il,4]-benzotiazin]-2,5,5 (6H) trión és spiro[pirroliclin-3,2 -pirrolo[3,2,1 -ki ]fenotiazin ]-l ’,2,5(2 H)-tricn képletében a számozás a (rí), (III) illetve (VI) általános képletben megjelölt. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas kationnal sókat képezhetnek, ilyenek lehetnek például az alkálifém vagy alkáliföldfém sók, például a kálium-, nátrium-, kalcium- vagy magnézium-sók, vagy a réz- és cinksók A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek mindegyike egy vagy két aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, konkrétan legalább a pirrolidin gyűrű 3-helyzetében elhelyezkedő spiro-szénatom aszimmetrikus. Ezért a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek egy vagy több racőm és optikailag aktív formája van. A találmány szerinti eljárás felöleli az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak és optikailag aktív formáinak eigállítását is. \ találmány szerint előállított új spiro-kötésű pir:olidin-2,5-dionok a diabetes mellitus következtében fellépő bizonyos krónikus komplikációk csőkkel tésére vagy fejlődésének megelőzésére alkalmasak, mint például a szürkehályog, neuropátia, nefropátia és setinopátia. Azért, hogy a diabetes mellitus következtében fellépő bizonyos komplikációk kezelésére megfelelő halóanyagot találjunk, igen sok aldóz-reduktáz inhibitort vizsgáltunk széles körben Azonban ezek a vizsgálatok eddig még nem vezette! eredményre. Ezeknek a betegségeknek a kezelésére alkalmas hosszas és kiterjedt kísérleteink eredményeképpen felfedeztük, hogy bizonyos spiro-kötésű, (I) általános képletű pirrolidin-2,5-dionok jelentős in vitro és in vivo aldóz-reduktáz inhibitor aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti új vegyületek bármely, a szerkezeti analógok előállítására alkalmas módszerrel előállíthatok. Ilyen eljárásokra példaként a következő eljárásokat említjük, amelyekben Xlt X2, Y, R;, R2, R4 és R4 jelentése a fentiekben megadottal mígegyezik, amennyiben ezt másképpen nem jelöljük. Ha egy (V) általános képletű telítetlen vegyületet, mely képletben Ra jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, ennek geometriai vagy optikai izomerjé* egy cianiddal, például kálium-cianiddal reagáltatjuk metanolban 10-50°C hőmérsékleten, egy (VI) általános képletű difunkcionális származékot kapunk, mely képletben Rg jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A (VI) általános képletű vegyületet általában nem választjuk el és in situ ciklizáljuk. A ciklizálást egy szervetlen savkatalizátor, például hidrogén-halcgenid, kénsav vagy polifoszforsav jelenlétében végezzük egy megfelelő oldószerben, például egy alka-191 740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
