191738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett hatású acetil-szalicilsav-készítmények előállítására
1 191.738 A találmány szájon át szedhető késleltetett hatású acetilszalicilsav-készítmények előállítására vonatkozik. A gyógyszerek tartós terápiás hatásához szükséges vérszint, valamint annak állandósága a hatóanyag fiziológiai felezési idejétől felszabadulásától és felszívódásától függ. A feloldódás sebessége a hatóanyag oldódási paraméterein (szemesemére!, származék) vagy a készítményből történő felszabadulásán keresztül szabályozható. A tartós hatás eléréséhez szükséges késleltetett felszabadulás többnyire csak bonyolult kiszerelési műveletekkel, például kristályok pelletek, tabletták késleltető hatású bevonásával kapszulák vagy mátrix-tabletták készítésével ozmotikus rendszerekkel biztosítható A „heveny fájdalom állapot indikációra azaz akut fájdalmak megszüntetésére a gyógyszerkönyvek acetil szalicilsav-készítmények esetén gyors szétesést és a hatóanyag gyors felszabadulását követelik. Ezt többnyire azzal érik el, hogy a hatóanyagot kötőanyag nélkül, egy vagy több, a tabletta szétesését elősegítő segédanyaggal, így kukoricakeményítővel tablettákká, kapszulákká szerelik ki. Amennyiben az acetil-szalicílsavat azonban a trombózis megelőzésére (mert a trombociták aggregálódá sát gátolja) alkalmazzák kívánatos a hatóanyag késleltetett egyenletes szabaddá válása ahogy ez a ColfaritR márkanevű 0,5 g os tabletta esetén a hatóanyag mikrokapszulás kiszerelésével sikerült. Az eljárás azonban igen drága. A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel alacsony költség mellett késleltetett acetil-szalicilsavtartalmú gyógyszerkészítmények állíthatók elő. A késleletett készítmények javított kémiai és mechanikai stabilitással rendelkeznek és a gyomor jól viseli el őket. A találmány olyan késleltetett, szilárd halmazállapotú, acetil-szalicilsavtartalmú gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik amelyek csak hatóanyagból és egyszerű segédanyagokból állnak, és az idő függvényében teljesen feloldódnak. A találmány tárgya tehát eljárás késleltetett hatású acetil szalicilsav- tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy 60 -90 s% acetil-szalicilsavat, 8 40 s% csirizesített keményítőt és adott esetben legfeljebb 30 s% adalékanyagokat összekeverünk, előnyösen granulátumot készítünk, és a granulátumot előnyösen közvetlenül tablettákká préseljük Előnyösen 70 88s% acetil szalicilsavat és 12—30s% csirizesített keményítőt alkalmazunk. A komponenseket előnyösen szárazon granuláljuk, például hengereken vagy briketté lássa1 keveréket kemény zselatinkapszulákba is töl ’ á. A kemény zselatin szükség esetén színezett es/vagy színező valamint ízesítő anyagokat tartalmazhat. Csirizesített keményítőn itt természetes eredetű keményítőt értünk amely fizikai vagy kémiai folyamatok segítségével csirizesítve, majd szárítva lett. Előnyben részesítjük az olyan csirizesített keményítőt, amely az NF XV követelményeinek megfelel („NF XV" The National Formulary fifteenth edition, Official from July 1, 1980 United States Pharmaccpical Convention, Inc ) Adalékanyagokon az alábbiakat értjük . 2 — kukoricakeményítő (Amylum maylis, Ph. Eur ) vagy egyéb keményítőfajták (Amyla Ph Eur. Starch NF XV)-- cellulóz por (Cellulosi pulvis, DAB 8 Powdered cellulose, NF XV) mikrokristályos cellulóz (microcristalline cellulose NF XV) — magnézium-sztearat (Magnesii Stearas, Ph Eur NF XV) vagy egyéb gyógyászati segédanyagok a gyógyszerkönyvek specifikációinak megfelelően. Az Acetilszalicilsavnak a gyógyszerkészítményből történő felszabadulását a csirizesített keményítő részarányával széles tartományon belül szabályozhatjuk. Előnyösen 2—40 s%, különösen előnyösen 5—30 s%, a legelőnyösebben 10 20 s% csirizesített keményítőt és 0—30 s% adalékanyagot intenzíven összekeverjük az acetilszalicilsavval és a keveréket további művelet nélkül tablettákká préseljük vagy keményzselatin kapszulákba töltjük, A találmány szerinti eljárás tehát költség szempontjából igen előnyös. Az előcsirizesített keményítő száraz állapotban finom port képez és ebben a formában jól kezelhető Ha a por vízzel vagy túlnyomórészt vizet tartalmazó oldatokkal kerül érintkezésbe, igen gyorsan duzzad tisotróp géllé. A gélképződés folyamata a gyógyszerkészítményben is lezajlik. A duzzadó gél az acetilszalicilsav részecskéket körülveszi, és a hatóanyag csak úgy szabadulhat fel, hogy oldott molekulái a gélburán át diffundálnak. A gélréteg vastagsága azaz a csirizesített keményítő részaránya szabja tehát meg a hatóanyag felszabadulásának sebességét. Különböző mennyiségű keményítővel különböző beoldódó sebességeket állíthatunk be, és ezeket ahogy in vivo kísérletek bizonyították — teljesen tükröződnek majd a hatóanyag vérszintjében Valamennyi vizsgált készítmény esetében az acetil szalicilsav felszívódása teljes volt a 0—32. órán át vett vizeletben a szalicilét 94—99% a található. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. 1. példa Az alábbi összetételű száraz keverkékekből tablettákat készítünk. A B C D E acetilszalicilsav 500,0 500,0 500,0 500,0 500,0 csirizesített keményítő 100,0 90,0 80.0 70,0 60,0 kukoricakeményítő — 10,0 20,0 30,0 40,0 tablettasúly (mg) 600,0 600,0 600,0 600.0 600,0 A felszabadulás sebességét az US Pharmakopoe (Paddle, 900 ml, 0,1 n HCl) módszere szerint vizsgálva az alábbi értékeket kaptuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
