191734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(etoxikarbonil)- 3-(4-morfinil)-szidnonimin (Molsidomin) és az ezt tartalmazó keverékek, valamint gyógyászati készítmények fotostabilizálására
1 191.734 2 időben nagyon jó közelítéssel lineáris lebomlása következik be. Ha a lebomlás lineáris szakaszát extrapoláljuk, akkor az adódik, hogy a Troxerutinmentes tabletták Molsidomin-mennyisége már 4,4 óra után a kiindulási mennyiség 50%-ára csökken, míg azoknál a tablettáknál, amelyekben a Troxerutint a hatóanyag mennyiségéhez viszonyítva csak 1/100- részben alkalmaztuk, 10,2 óra után következik be az 50%-os hatóanyag lebomlása. Ebből adódik hogy a Molsidomin fényvédő adalékolása Troxerutinnal már a hatóanyag mennyiségére vonatkoztatott 1/100 rész adalék esetében is a stabilitás 2 3-szoros növekedését eredményezi a tablettázott készítményben. Még erőteljesebb a Troxerutin adalék hatására bekövetkező fénystabilitás javulás a Molsidominnál folyékony késztítményekben. Például, ha Molsidomincsöppeknél mérjük a hatóanyag csökkenését, akkor a 4. ábrán látható görbéket kapjuk. Ebben az esetben a csöppekben a Molsidomin koncentrációja 1,8 mg/ml, a Troxerutint 18 mg/ml és 0,0018 (/) mg/ml közötti koncentrációban alkalmaztuk, az oldatokat barna orvosságos üvegekbe töltöttük, és SUNTEST készülékben világítottuk meg. Itt még a hatóanyagra vonatkoztatott 1/1000-résznyi védő-anyag-mennyiség is a hatóanyag fénystabilitásának drasztikus javulását eredményezi: ennek a csekély védőanyag adalékolásnak a hatására csak 21,1 óra után csökken a hatóanyag-koncentráció a kiindulási koncentráció 50%ára, míg védőanyag nélkül ezt a lebomlási értéket már 9,2 óra után elérjük. Ez megfelel kb. 2,3-szeres stabilitás javulásnak. Ha meggondoljuk, hogy az 1000:1 Molsidomin* Troxerutin súlyarány 3000 1 mólaránynak felel meg, akkor az ilyen csekély mennyiségű fényvédő anyaggal elérhető 2,3-szeres stabilitás javulás teljesen meglepő. A fénystabilizáláshoz az (I) általános képletű vegyületeket a Molsidominhoz viszonyítva 0 001:1 tői 50 1-ig, előnyösen 0,1 1-től 20 1-ig arányban alkalmazzuk. Ahhoz, hogy kedvezőtlen megvilágítási viszonyok esetére védőtartalékkal rendelkezzünk, a gyakorlatban célszerű lehet alsó határként választani, hogy az (I) általános képletű fénystabilizátorokat a Molsidomin 0,3—0,5 szőrös mennyiségének megfelelően alkalmazzuk. A stabilizátor mennyiségnek a Molsidomin mennyiség 1/1000-része alá csökkentése a védőhatás folyamatos csökkenését eredményezi, a stabilizátor mennyiségnek pedig ott a határa, ahol a védőhatás a követelményeknek már nem felel meg. Ezért nem előnyös a stabilizátort 1/100 rész alatti mennyiségben adalékolni. Azonos megállapítás vonatkozik a felső határt lényegesen túllépő adalékolásra is. Az ilyen nagymértékű adalékolás a fénystabilizálásnál már semmiféle kiegészítő gyakorlati hasznot nem hoz Az olyan Molsidomin-keverékekbe vagy gyógyszerészeti Molsidomin-készítményekbe, amelyek a Molsidomint csak nagyon csekély koncentrációban tartalmazzák, célszerűen az (I) általános képletű fénystabilizátorokból a Molsidomin 1/1000 részénél többet adagolunk, mivel az 1/1000 rész adagolása technikailag nehezen realizálható stabilizátorkoncent ráció hoz vezetne, és félő, hogy a kellő fényvédő hatást sem érnénk el. A gyakorlatban ezért a Molsidomin-keverékeknél és -készítményeknél a fénystabilizátorok mennyisége legalább 0,1-szerese, előnyösen legalább 0,3-szerese, még előnyösebben legalább 0.5-szerese a Molsidomin mennyiségének. A gyakorlatban a stabilizátor koncentráció megállapítására a következő szabályt alkalmazhatjuk: a teljes keverék tömegének legalább 0,062—0,5 tömeg %-a, előnyösen 0,19—1,5 tömeg %-a, különösen 0,31— 2,5 tömeg %-a. A tiszta Molsidomin fotostabilizálása az (I) általános képlet szerinti egy vagy több vegyülettel azaz olyan keverékek előállítása, amelyek a Molsidominon és a stabilizátoron kívül más adalékot nem tartalmaznak különösen akkor jön számításba ha szükség van az előállításnál, a szállításnál a tárolásnál a továbbfeldolgozásnál a Molsidomin fényvédelmére. Magától értetődően nemcsak gyógyszerészeti célokra lehetséges az (I) általános képletű vegyületek hozzáadásával a Molsidomint stabilizálni A műszaki alkalmazási területek szerint a Molsidominon és az (I) általános képletű vegyületeken kívül még más segéd és adalékanyagokat, például hordozó-anyagokat, nedvesítő és diszpergáló szereket esetleg tápanyagokat is tartalmazhat a keverék. Általában a gyógyszerészeti alkalmazásoknál sem olyan fotostabil keverékeket használnak amelyek kizárólag Mosidomint és az (I) általános képletű egy vagy több vegyületet tartalmaznak, hanem a keverék a gyógyszerészeti készítmények előállításánál szokásos oldószereket is, vagy szilárd töltő hígító- illetve segédanyagokat is tartalmaz. A találmány szerinti fénystabilizált Molsidominkeverékek a hatóanyagot és az (I) általános képletű fénystabilizátort szilárd és/vagy oldott formában tartalmazhatják. A találmány szerinti az (I) képletű vegyületekkel fénystabilizált gyógyszerészeti készítmények a szilárdtól a folyékonyig bármilyen konisztenciájúak lehetnek . Folyékony gyógyszerészeti készítmények az oldatok, injekció vagy infúzió céljára, vagy csöppek formájában orális alkalmazás céljára. Az ilyen találmány szerinti oldatok az alkalmazási területektől függően általában 0,01 — 100 mg/ml közötti koncentrációban tartalmazzák a Molsidomint Az oldatok a Molsidomin mellett tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületeket a szükséges koncentrációban amely a Molsidomin koncentráció 0 001 50 szerese továbbá oldószereket, mint például izotóniás konyha sóoldatot, vizet, vagy más szokásos, az emberi szervezettel összeférhető oldószereket vagy oldószer keverékeket és adott esetben további, a gyógyszerészetben szokásos segédanyagokat, vagy ha kombinált készítményről van szó, akkor további farmakológiai hatóanyagokat. A sűrített oldatok, mint például a paszták kenőcsök vagy tapaszok amelyek a transzdermális gyógyászatban használatosak, még a korábbiakban említettnél magasabb Molsidomin-koncentrációjúak is lehetnek. A szilárd készítmények a készítmény formájától függően 0,1-50 mg/g koncentrációjú Molsidomint a szükséges koncentrációban amely a Molsidomin koncentráció 0,001 50-szerese, előnyösen 0 3 -50 szerese, különösen 0,5 20-szorosa (I) általános képletű vegyületeket, továbbá a gyógyszerészeti készítményekben szokásos további adalékanyagokat például töltőanyagokat, duzzasztó anyagokat szétesést elősegítő anyagokat, csúsztató szereket tapadást fokozó anyagokat, formázó és formaleválasztó anyagokat, bevonó anyagokat, kapszulázó anyagokat stb. — az irodalomból ismertek szerint vagy ha kombinált készítményről van szó, akkor tovább farmakológiai hatóanyagokat tartalmaznak A szilán készítmények fényvédelme a találmány szerint úgy is történhet, hogy a fényvédő anyag nélküli szilárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
