191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új benzotiazln-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy a kalclumionoknak a sejtekbe való bejutását meggátló vegyületek felhasználhatók különböző megbetegedések, elsősorban embereknél és más melegvérűeknél a szív-keringési rendszer megbetegedéseinek kezelésére (lásd például Janis, R. A. és Trtggle, D. J.: J. Med. Chem., 26, 775 (1983)). A 2 912 445 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismeretesek olyan 2-metilén-2,3-dihidro-3-oxo-l ,4-benzotiazin-l ,1 -dioxid-származékok, amelyek szív- és keringési panaszok, elsősorban szívritmuszavarok kezelésére hasznosíthatók. Az 1 374 283 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból trankvilláns, depresszív és antibakteriális hatású benzotiazin-származékok ismertek. Az 1 388 054 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból gyulladásgátló hatású benzotiazin-származékok ismertek, hasonló vegyületeket ismertetnek a J. Med. Chem., 12 290-294 (1969) szakirodalmi helyen is. Az 1 373 537 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból antidepresszív hatású (aminoalkil-benzílidén)-2H-benzotiazin-3(4H)-onok és analógjai váltak ismertté. A J. Med. Chem., 6, 214—216 (1963) szakirodalmi helyen helyettesített 2-fenil-l ,4-benzotiazin-3(4H)-on-származékokat írnak le, mint az. 1,4-dipinrolidino-2-butin- inhibitorait. Végül a J. Med. Chem., 16, 776-779 (1973) szakirodalmi helyen magas vérnyomást igen hatékonyan csökkentő 1,4-benzotiazin-származékokat ismertetnek. Mindezideig nem ismeretesek azonban olyan benzotiazin-származékok, amelyeknek kalciumantagonista hatása lenne. Felismertük, hogy az (I) általános képletű benzotiazin-származékok — a képletben Rfl)’, jelentése hidrogénatom, R(l) és R(l)’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy egyikük hidrogénatomot, a másik halogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, R(2) jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1.6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben egy vagy két, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal vagy egy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilén-dioxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazój-alkilcsoport, (4-7 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport, vagy 4-8 szénatomot tartalmazój-alkilcsoport, vagy 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, R(3) jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 3-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazój-alkilcsoport, 4-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport. R(4), jelentése hidrogénatom, R(4) hidrogén- vagy halogénatomot, 14 szénatomot tartalmazó aikil-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, acetamido- vagy nítrocsoportot jelent, R(6) jelentése (XIII), (XIV) vagy (XV) általános képletű csoport, és az utóbbi három képletben R(7) hidrogénatomot vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, R(8) a fenilrészben egy, kettő vagy három 14 szénatomot tartalmazó alkoxlcsoporttal, egy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilén-dloxi-csoporttal, vagy egy hidroxilcsoporttal és egy 14 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal, vagy egy halogénatommal és egy 14 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, 14 szénatomot tartalmazó alkoxi- és egy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy két helyettesített fenll-(l-6 szénatomot tart almazó)-alkilcsoportot vagy egy plridil-( 1 -4 szénatomot tartalmazój-alkilosoportot jelent, R(?) jelentése a fenilrészben egy, kettő vagy három, 14 szénatomot tartalmazó alkoxlcsoporttal helyettesített fenil-(14 szénatomot tartalmazójalkilcsoport, 2-piridücsoport, 2-pirimidinil-csoport, vagy a fenilrészben három 14 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenil-, vagy a fenilrészben két vagy három 14 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport t R; 10) jelentése olyan fenil-(14 szénatomot tartalmazój-alkil-csoport — vagy fenil —csoport, melynek fenilrésze egy, két vagy három 14 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített ,5 R( 11) jelentése hidrogénatomot vagy hidroxilcsoport vagy R(12)-vel együtt kémiai kötés, és ? R(12) jelentése hidrogénatom vagy R(ll)-gyel együtt kémiai kötés , m értéke 3 vagy 4,, X jelentése oxigénatom , valamint gyógyászatilag elfogadható sóik kalciumantagonista hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében, Ríl)’, jelentése, hidrogénatom, R(l) és R(l) egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy egyikük hidrogénatomot, a másik klór- vagy brómatomot vagy metoxi- vagy etoxiesoportot jelent, R(2) jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó, 14 szénatomot tartalmazó aikil-, benzil-, fenetil-, fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,4-metiléndioxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, ciklohexil-metil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy ciklo heptilcsoport, R(3) jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó, 14 szénatomot tartalmazó aikil-, benzilfenetil-, allil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, R(4) jelentése hidrogénatom, R(6) jelentése (XIII), (XIV) vagy (XV) általános képletű csoport, és ezek képletében (R(7) jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, propil- vagy izopropUcsoport, R(8) jelentése piridil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazój-alkil- vagy fenil-(l vagy 2 szénatomot tartalmazój-alkilcsoport, és az utóbbi fenilrésze egy, kettő vagy három 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal, egy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilén-dioxicsoporttal vagy egy hidroxilcsoporttal, és egy 14 szénatomot tartalmazó 191.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
