191696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometilén-cefam-származékok előállítására
1 2 A találmány szerinti eljárás végrehajtása során kívánt lehet további adalékanyagok, mint például pufferek, vágj' az esetleg jelenlévő bázist (például szabad amint) megkötő bázis kötő anyagok alkalmazása. Például amennyiben az eljárásban dimetilformamidot alkalmazunk előnyös oldószerként (különösen, amennyiben vízzel együtt alkalmazzuk), a kereskedelemben kapható dimetilformamid gyakran dimetil-amin szennyezést tartalmaz. Mivel a reakcióelegyben a szabad bázis jelenléte elősegíti a 3-metil-3-cefém termékek keletkezését, előnyös, de nem kritikus, a reakcióelegyben olyan ágens alkalmazása, amely megköti az egyébként jelenlevő szabad bázisokat. Ilyen báziskötő anyagok általában, a Lewis savak, például a cinkklorid, a cinkbromid, a vas (III) klorid, az ón (IV) klorid, az alumíniumklorid és a bórtrifluorid. A találmány szerinti eljárásban előnyösen cinkklorid Lewis sav alkalmazható. Más alkalmazható pufferek például az etiléndiamin-tctraecetsav (EDTA), amelyet különösen akkor alkalmazhatunk előnyösen, amennyiben a találmány szerinti eljárást cefalosporin-szulfon kiindulási anyagon végezzük. Mint korábban leírtuk, Lewis sav, vagy puffer anyag alkalmazása a találmány szerinti eljárás szempontjából nem döntő befolyású. Amennyiben ilyen ágenst alkalmazunk, ez általában a 3-acetoxi-metil-3-cefém kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbelül egy súlyekvivalens mennyiségben van jelen. 1-15 súly% felesleg alkalmazása a reakció előrehaladási szempontjából nem döntő befolyású, és kívánt esetben alkalmazható. A találmány szerinti eljárásban a 3-acetoxi-metil-3-cefém megfelelő 3-exometilén-cefámmá történő átalakulása, amennyiben azt körülbelül — 30-*30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, általában 2—48 órán belül teljesen megtörténik. Számos 3-acetoxi-mctil-3-ecfém-szulfoxid körülbelül 0—+20°C közötti hőmérsékleten körülbelül 2-5 óra alatt teljesen elreagál a találmány szerinti eljárásban és ezután a 3-exometilén-cefám izolálható. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a szulfoxidokat fémmel és kötött protonforrással reagáltatjuk, körülbelül -20°C—+10°C közötti hőmérsékleten és a reakció körülbelül 2-24 óra múlva teljesen befejeződik. A 3-acetoxi-metil-3-cefém-szulfonok gyorsabban reagálnak, mint a szulfoxid vegyületek, és reakciójuk szobahőmérsékleten körülbelül 15 perc—2 óra alatt teljesen lejátszódik. A 3-rnetil-3-cefém képződés szulfonok esetében lassabban történik, mint szulfoxidok esetében. A reakció befejeződése után a 3-exometilén-cefám terméket a reakcióelegyből, annak egyszerű leszűrésével és így a fém és más oldhatatlan anyagok eltávolításával, majd a szürletből a térnék extrakciójával, könnyen izolálhatjuk. Például a szürletet a nagyon illékony oldószerek ledesztillálásával betöményíthetjük, majd vízzel hígíthatjuk és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etilacetáttal, diklonnetánnal, vagy kloroformmal extrahálhatjuk. Az egyesített extraktumból az oldószert vákuumban ledesztillálva a kívánt 3-exometilén-cefám terméket kapjuk. A terméket tisztíthatjuk és a 3-metil-3-cefém mellékterméket vagy az egyéb szennyezéseket eltávolíthatjuk, szokásosan alkalmazott eljárások, például kromatográfia vagy oldószerből, mint például metanolból, izopropanolból, vagy benzolból történő 4-átkristályosítás segítségével. Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti eljárással előállított 3-exometilén-cefámok a baktériumellenes aktivitással rendelkező cefalosporinok szintézisének fontos közbenső termékei. A 3-exometilén-Cefám-l-oxidok különösen fontos közbenső termékek. A találmány szerinti előnyös eljárás ezeknek megfelelően a 3-acetoxi-metil-3-cefém-szulfoxidok átalakítása 3-exometilén-cefém-szulfoxidokká. A 3-exometilén-cefám-szulfoxidok különösen előnyös közbenső termékek a 3-hidroxi-cefalosporinok szintézisében, amelyek ezután 3-halocefalosporinokká alakíthatók ismert eljárásokkal. Például a megfelelően védett cefalosporin C származékból képzett 3-exometilén-cefám-szulfoxid ozonolízisével a megfelelő 3- -hidroxi-cefám-szulfoxiddá alakítható. Ennek halogénezőszerrel, például foszfortrikloriddal végrehajtott reakciója, azaz a 3-helyzetben történő halogénezése, a 3-klór-3-cefém-szulfoxidot adja termékül. A védőcsoportok eltávolításával vagy szokásos oldallánc hasítással és újraacetilezéssel a cefaclor nevű cefalosporin antibiotikumot állíthatjuk elő. A reakciókat a 3.925.372 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban részletesen leírták. A találmány szerinti eljárással előállított 3-exometilén-szulfonok az 1-oxa-deztia-cefalosporin antibiotikumok szintézisének előnyös közbenső termékei. Például az ilyen vegyületeket alkalmasan cinkkel való reakció révén azetidinonszulfinsavakká, majd a szül fin savakat klór-azetidinonokká és oxazolinokká alakítjuk, amelyek a Tsuji és munkatársai által a 4.220.766 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban, Narisada és munkatársai által a 4.323.567 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban, és a 4.138.486, a 4.013.653 valamint a 4.159.894 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásokban leírt eljárásokban az 1-oxa-deztiacefalosporinok előállításának közbenső termékei. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk: 1. példa Cinkpor aktiválása Körülbelül 5 g cinkport helyezünk mészüveg tölcsérre és 20 ml 2,5 térf%-os vizes sósavval eldolgozzuk. Ezután a vizes savat leszűrjük, és új savoldattal ismét eldolgozzuk a fémet. A vizes savat ismét leszűrjük, és a cinkport többször N,N-dimetil-formamiddal eldolgozzuk és így mossuk. 2. példa (Difenil-metil)-7-j3-[(4-metil-fenil)-karboxiamido]-3 -exometilén -cefám-1 -oxid-4-karboxilát 1,14 g (2 mmól) (difenil-metil)-7-/3-[(4-metil-fenil)-karboxamido]-3-(acetoxi-metil)-3-cefém-l-oxid-4-karboxiIát 25 ml N,N-dimetil-formamid és 5 ml víz elegyében készült, 2,0 g ammóniumkloridot tartalmazó oldatát nitrogén atmoszférában keverjük, és 0—5°C-ra hűtjük, jeges vizes fürdőben. A reakcióelegyhez egy részletben 2.5 g aktivált cinket adunk és a szuszpenziót 0—5°C-on 5 óráig erősen keverjük. Ezután a cinket leszűrjük, majd 50 ml etilacetáttal mossuk. A szürletet 50 ml vízzel, 50 ml 5 térf%-os vizes sósavval, végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist aktív szénnel kezeljük, és 191 696 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
