191696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometilén-cefam-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás 3-exometilén-cefam-származékok előállítására. A 3-exometiIén-csoportot tartalmazó cefalosporinok értékes közbenső termékei a baktériumellenes hatással rendelkező cefalosporinok szintézisének. Chauvette például a 3 295 372 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt eljárásában 3-exometilén-cefámokat ozonolízissel 3-hidroxi-3-cefémekké alakított, majd ezeket halogénezte és 3 haIo-3-cefém antibiotikumokat állított elő. Egyik, kereskedelemben is forgalmazott ilyen 3-halo-3-cefém vegyület a cefaclor. A 3-exomctilén-cefámok szintézisére számos eljárás ismert. Chauvette és Pennington, a J. Org. Chem., 38, 2994 (1973) közleményében leírt eljárásukban a 3-acetoxi-cefémet (amely cefalosporánsav származék) kéntartalmú mukleofillel, mint például tiokarbamiddal 3-tiometil-3-cefém származékká alakítják, majd ezt cink, hangyasav és dimetil-formamid segítségével a megfelelő 3-exometilén-cefémmé redukálják. Ochiai és munkatársai a 3 792.995 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban eljárást közöltek, amelyben a cefalosporánsav származékok 3-acetoxi-csoportját reduktiven, elektrolitikus redukció felhasználásával hasítják és 3-exometilén-cefámokat állítanak elő. Teijin az 51.141.889 számú Japán szabadalmi leírás szerinti eljárásban 3-(trifluor-acetoxi)-3-metil-cefámokból erős savval, mint például metánszulfon savval végrehajtott reakcióval állít elő 3-exometilén-cefámokat. Kukolja a 4.052. 387 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban monociklusos acetidinon-2-szulfinil-kloridokat alakít Friedel-Crafts katalizátor segítségével 3-exometilén-cefámokká. Ponticello és munkatársai a 3.883.518 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban eljárást közöltek, amelyben cink és ecetsav segítségével 3-(karbamoiloxi-metil) illetve 3-acetoxi-metil-csoportot tartalmazó cefalosporinokat redukáltak a megfelelő 3-exometiléncefámokká. Valamennyi felsorolt korábbi 3-exometilén-cefám előállítási eljárás bizonyos hátrányos tulajdonságokkal rendelkezik. A nem acetoxi C-3 származékokból kiinduló valamennyi eljárás igen költséges, mert természetes anyagokból kiindulva további reakciólépést igényel. Azok a módszerek, amelyekben hosszabb ideig sav jelenlétével kell számolni a reakcióban, a A3 izomerizáció mellékreakciójával járnak együtt. Ezen túlmenően a korábban az irodalomban ismert 3-exometilén-cefém előállítási eljárások termelése általában alacsony. A találmány tárgya javított eljárás 3-exometilén-ccfámok előállítására 3-(acetoxi-metil)-3-cefémekből kiindulva. A találmány szerinti eljárás a korábban irodalomban leírt eljárásoktól különbözik abban, hogy segítségével magas termeléssel lehet 3-exometilén-cefámokat előállítani. Továbbá, mivel a reakcióban szabad sav nincs jelen, a jelentős mellékreakciók veszélyét kiküszöböli. A találmány tárgya javított eljárás 3-(acetoxi-metil)-3-cefémek 3-exomctilén-cefámokká történő átalakítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3-exometilén-cefámok előállítására, ahol az általános képletben R1 jelentése (14 szénatomos alkil)-benzoil-, fenil-(14 sz,énatomos)-alkanoil-, fenoxi-(14 szénatomos)-alkanoil-, 14 szénatomos alkanoil-, (1-6 szénatomos alkanoil-amino)-fenil-(14 szénatomos) -alkanoil- vagy (5-9 szénatomos alkanoilamino)-difenil-(14 szénatomos)-alkoxikarbonil--(3-7 szénatomos)-alkanoilcsoport, K2 hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkoxicsoport, R difenil-(14 szénatomos)-alkilcsoport és n jelentése 1 vagy 2. A találmány szerint előállított 3-exometilén-cefam származékok értékes közbenső termékek azetidinon- és oxadetia-cefalosporin-származékok előállításánál. A találmány szerint a (II) általános képletű 3- -(acetoxi-metil)-3-cefém-származékokat aktivált cinkkel, magnéziummal, aktivált magnéziummal vagy amalgámozott magnéziummal, kötött protonfonás jelenlétében, oldószerben, körülbelül —30°C — +30°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A találmány szerinti előnyös eljárásban kiindulási anyagként 3-(acet.oxi-metil)-3-cefém-l-oxidot alkalmazunk, amely esetében (II) általános képletben n jelentése 1. Ugyancsak előnyös eljárás, amelyben a kiindulási anyag 3-(acetoxi-metil)-3-cefém-l,l-dioxid, amely esetében a (II) általános képletben n jelentése 2. A találmány szerinti előnyös eljárásban kötött protonforrásként ammóniumkloridot alkalmazunk. A találmány szerinti előnyös eljárásban oldószerként N,N-dimetil-formamid és víz (körülbelül 10 térf% — 20 térfTó víztartalmú) elegyét alkalmazzuk, különösen előnyösen, amennyiben a (II) általános képletben n jelentése 2, valamilyen alkohol, például etanol alkalmazható, az eljárásban előnyös oldószerként. Az eljárásban fémként különösen előnyösen aktivált cinket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást alkalmasan végrehajthatjuk, amennyiben olyan 3-(acetoxi-metil)-3-cefémeket alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyekben R“ jelentése az a-h képletű csoportok valamelyike. A találmány tárgya előnyösen eljárás a (III) általános képletű 3-exometilén-cefám-szulfonok előállítására, ahol az általános képletben Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott. Mivel a találmány szerinti eljárás csak a cefalosporánsav 3-helyzetében található acetoxi-csoport reakcióját tartalmazza, a cefalosporin 7-helyzetű aminocsoportjához kapcsolódó Rj csoport nem döntő befolyású a találmány szerinti eljárásra. A cefalosporin és penicillin szakirodalomban számos különböző acil-gyök ismert, és bármilyen ilyen acilgyököt tartalmazó 3-(acetoxi-metil)-cefalosporin alkalmazható a találmány szerinti eljárásban. A 4 052 387. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban számos jellemző ilyen, a cefalosporin irodalomban alkalmazott acil-gyököt leírtak. Előnyös, hogy a jelenlevő aminocsoportokat származékokká alakítsuk (azaz védőcsoporttal lássuk el) a 3-(acetoxi-metil)-cefalosporin kiindulási anyagban. Ez ugyancsak lehetővé teszi a nemkívánt meÚékreakciók elkerülését és az oldhatóság javítását. A hidroxiesoport védőcsoportokhoz hasonlóan az aminocsoport védőcsoportok is jól ismertek a cefalosporin és penicillin szakirodalomban. Az aminocso-191 696 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
