191693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- vagy 11-helyettesített apovinkaminsav-származékok előállítására
1 2 A találmány új. 9- vagy 11 -helyettesített apovinkatninsav-származekok előállítására vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás új, rácéin és optikailag aktív (I) általános képletű nitro-, illetve amino-apovinkamínsav-szánnazékok— a képletben R jelentése 9- vagy 11-helyzetű nitro- vagy' aminocsoport -- és sóik előállítására. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket - R a fenti jelentésű és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a (If) képletű apovinkaminsavat filtráljuk, kívánt esetben a kapott 9- és/vagy 11-nitro-apovinkaminsavat, adott esetben a reakeióelegyből való elkülönítés után, redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet r a fenti jelentésű - re zol válj uk és/vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk. A 9- illetve li-nitro-apovinkaminsavat az (la), illetve (Ib) képlettel, az ezek redukciójával kapott megfelelő amino-vegyületeket az (Ic), illetve (1c) képlettel szemléltetjük. Az új (1) általános képletű vegyületek értékes intermedierek, amelyek az A-gyűrűben helyettesített, biológiailag aktív eburnánvázas vegyületek, így például az 545 117 számú spanyol szabadalmi leírásban szereplő nitro-apovinkaminsav-észterck, illetve az 545 116 számú spanyol szabadalmi leírásban ismertetett acilaminO-apovinkaminsav-származékok előállításához használhatók fel. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket — r a fenti jelentésű - a (II) képletű apovinkaminsav nitrálásával, illetve ezt követő redukcióval állítjuk elő. Az apovinkaininsav ismert vegyület, amelyet elsőként a 160 367 számú magyar szabadalmi leírásban írtunk le. Az apovinkaminsav nitrálására eddig az irodalomban nem ismertetett eljárást, a 9- és a 11-nitro-apovinkaminsav új vegyület. Ismertek viszont a vinkainin és az apovinkamin 9- és 11-nitro-származékai, amelyek előállítását például a 2 341 585 és 2 320 302, illetve a 2 342 980 számú francia szabadalmi leírások ismertetik. A nitrálást mind a vinkamin, mind az apovinkamin esetében jégecetes közegben, salétromsavval végezték, és a 9- és 11-nitro-vegyületek meghatározott arányú elegyét kapták. A vinkamin esetében a reakció a 11-nitro-vinkamin keletkezésének kedvezett [Bull. Soc. Chim. Béig. 88, 1-2 (1979)], míg az apovinkamin esetében a 9-nitro-apovinkamin keletkezett nagyobb arányban. A két izomer arányának befolyásolására nem találtak módot, és a kapott termékelegy szétválasztását csak körülményesen, kromatográfiás úton, nagy anyagveszteség árán tudták megoldani. A találmány szerint az apovinkaminsav nitrálását előnyösen szintén jégecctes közegben, salétromsavval végezzük. Meglepő módon azt találtuk, hogy a reakciókörülmények célszerű megválasztásával a nitrálási reakció terinékaránya((la) és(lb) képletű vegyületek) bizonyos határok között befolyásolható, így, ha a reakciót tiszta jégecetben vagy 1-3 tf.%nyi acctonitrilt vagy dimctil-formamidot is tartalmazó jégecetben hajtjuk végre, az (la) és (1b) képletű 9-, illetve 11-nitro-apovinkaminsav közel egyforma mennyiségben képződik. Ha viszont a jégecet mintegy 10- 50 tí.7 kloroformot tartalmaz, a reakció eltolódik a 11-nitro-apovinkaminsav képződésének irányába. üzen kivid, a találmány szerinti eljárásban a nit~> rátás irányítását a hőmérséklettel is befolyásolni tudjuk. Azt találtuk, hogy bár a reakció tág hőmérsékleti határok----15,°C és <-45°C - között végrehajtható, különösen 0°C és >16°C között célszerű kivi telezni. A megadott tartományon belül, alacsonyabb hőmérsékleten a 11-nitro-apovinkaminsav keletkezik túlsúlyban, és a terméket szennyező egyéb kísérőanyagok mennyisége 5% alatt marad. A felső hőmérsékleti határ közelében a két nitro-izomer közel egyforma mennyiségben keletkezik, és a terméket kísérő, nehezen azonosítható melléktermékek mennyisége kissé megemelkedik. Ha a rcagáltatást 0°C és *16°C között végezzük, a reakció mintegy 2 óra alatt lejátszódik. A nitrálással kapott elegyet jeges vízre öntve a 9- és 11-nitro-apovinkaminsav nitrát só formájában együtt kicsapódik. A keletkezett termékek össz-hozama magas, mintegy 75-85%. A két anyag elválasztása legegyszerűbben kristályosítással, a nitrát- sókon keresztül történhet. Ugyanis a kapott anyagkeverék 50%-os vizes alkoholban végzett átkristályosítása során először a 9-nitro-apovinkaminsav nitrát sója válik ki, majd az anyalúgbói — állás közben kis mennyiségű keverék kicsapódása után — töményítés hatására a tiszta 11-nitro-apovinkaminsav nitrát sója kristályosodik ki. Az itt leírt módon végzett elválasztás után a nitrát sókból a 9-, illetve 11-nitro-apovinkaminsav egyszerű módon, lúgos-vizes oldással, majd számított mennyiségű savval végzett kicsapással felszabadítható. Előnyösen úgy járunk el, hogy a nitrát sót vizes (50%-os) nátrium-hidroxiddal meglúgosított etanolhan oldjuk, majd a megfelelő apovinkaminsav - származékot számított mennyiségű sósav hozzáadásával kicsapjuk. A találmány szerint az (le) és (Id) képletű aminovegyületeket az (la), illetve (Ib) képletű nitro-vegyületekből redukcióval állítjuk elő. A szakirodalomban ismert eljárások közül a találmány szerinti eljárásnak ezzel a lépésével analógnak tekinthető a 9- és 11-amino-vinkamin megfelelő nitravegyületekből történő előállítása (2 341 585 és 2 320 302 számú francia szabadalmi leírások), katalitikus hidrogénezéssel, A 2 342 980 számú francia szabadalmi leírásokban szerepel a 9- és 11-aminoapovinkamin előállítása is, a megfelelő nitro-vegyületek kálcium-klorid jelenlétében, cinkporral végzett redukciója útján. A közölt adagok szerint ez az átalakítás közepes hozammal valósítható meg. Az irodalomban leírt reakciókat tanulmányozva azt találtuk, hogy a nitro-apovinkamin izomerek redukciója a megfelelő amino-apovinkamin izomerekké katalitikus hidrogénezéssel csak nagyon alacsony hozammal valósítható meg. A főtermék a 14,15-ös kettős kötés telítése révén keletkező dihidro-szárinazék. A találmány szerinti eljárás kidolgozása során meglepő módon azt találtuk, hogy az (la) és(Ib) képletű nitro-apovinkaminsavak katalitikus hidrogénezéssel kvantitativen a megfelelő (Ic), illetve (Id) képletű amino-származékokká redukálhatok. A katalitikus hidrogénezés lúgos és savas közegben is elvégezhető, de célszerűen vizes-alkoholos közegben, közel semleges kémhatás mellett hajtjuk végre. Ilyen körülmények között a 14. és 15. helyzetű szénatomok közötti kettős kötés nyomokban sem telítődik. Katalizátorként előnyösen csontszén-hordozós palládiumot vagy 191 693 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
