191685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolidin-indolin-származékok előállítására
1 2 a kezelendő szervre, vagy szövetre (például szembe) juttatjuk. A/ (I) képletű hatóanyag szükséges mennyisége a készítmény típusától függően változik, így például a helyi kezelésre szánt oldatok általában legföljebb 0,001 súly% (I) képletű vegyületet, mig a helyi kezelésre szánt kenőcsök rendszerint legföljebb 2 súlyai' (1) képletű vegyületet tartalmazhatnak. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (1) képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó, humánvagy állatgyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagot ismert gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával, ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, granulátumok, disz.pergálható porkészítmények, szirupok, elixirek, emulziók, szuszpenziók vagy gélek), parenterálisan adagolható gyógyszerformák (így steril, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), rektálisan adagolható gyógyszerformák (például kúpok), továbbá — elsősorban szem kezelésére — helyileg adagolható készítmények, így kenőcsök, gélek vagy szemészetiig alkalmazható pH-értékre (általában 7,0 és 7,6 közötti pll-értékre) pufferolt steril vizes oldatok lehetnek. A helyileg adagolható készítményeket elsősorban a diabetes-okozta szürkehályog és retina-bántalmak kezelésére használhatjuk fel. A hatóanyagot szemcsepp vagy szemkenőcs formájában juttatjuk a kezelendő melegvérű (például ember vagy kutya) szemébe. A gyógyászati készítmények a diabetes vagy galaktózéinia kezelésére alkalmas egy vagy több további hatóanyagot, például vércukorszint-csökkentő hatóanyagot (így tolbutamidot, klórpropamidot vagy glybenclamidot) is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban egyebet nem közlünk, a bepárlást vákuumban, forgó bepárlókészülékben végezzük, és a műveleteket szobahőmérsékleten (18- 26°C-on) hajtjuk végre. Az (I) képletű vegyület mikroclemzési adatai minden esetben megfeleltek a várt értékeknek. A közölt hozam-adatok csupán tájékoztató jellegűek, és nem jelentik az elérhető maximális hozamot. 1. példa 96 g l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2,3- -dion 1500 ml etanollal készitett szuszpenziójához keverés közben 21,0 g kálium-cianid és 300 g ammónium-karbonát 1500 ml vízzel készített oldatát adjuk, A reakcióelegyet 4 órán át 45—50°C-on keverjük. Ezután az elegyhez 50 g aktív szenet adunk, és további 1 órán át 45-50°C-on keverjük. A meleg elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt kétszer 200 ml i : 1 térfogatarányú vizes etanollal mossuk. A szürletet lehűtjük, és 0—5 C-on 10 mólost vizes sósavoldattal pH 4-re savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A terméket etil-acetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60 80°C) 1 : 1 térfogatarányú elegyéből kétszer átkristályosítiuk. 60 g (í.)-l -(4;bróm-2-fluor-ben/.il)-7 -klór-spirofimidazolidin-4,3 -indolin 1-2,2 ,5-triont kapunk, Op.: 240- 24 2°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 15 g 7-klór-indolin-2,3-dion és 15 g kálium-karbonát 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 24,7 g 4-bróm-2- fluor-benzil-brpmid 100 ml klórbenzollal készített : zuszpenziójához keverés közben 24,7 g 4-bróm-2- fluor-benzil-bromid 100 ml klórbenzollal készített oldatát adjuk, A reakcióelegyet 4 órán át 90°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 500 ml víz és 500 ml petroléter (forráspont-tartomány: 50-80°C) elegyével hígítjuk. A vizes fázist 10 mólos vizes sósavoldattal pH 3-ra savanyítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, petroléterrel (forráspont-tartomány: 60 - 80°C), majd vízzel mossuk, végül etanolból átkristályosítjuk. 15,5 g l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2,3-diont kapunk, op: 164-166 C. 2. példa (-)-N ,N,N-Trimetil-( 1 -fenil -etil)-ammőnium-hidroxid 581 ml metanollal készített, 0,256 mólos oldatában 64,4 g (±)-l -{4-bróm-2-nuor-benz.i!)-7 -klór-spiro[imidazo!in4,3-indolin]-2,2 ,5-triont adunk. Az oldatot szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 132 ml 2-metoxi-etanolban oldjuk, az oldatot 70°C-ra melegítjük, majd 440 ml 70 C os 1,2-dimetoxí-etánnal hígítjuk. Az átlátszó oldatot 48 órán át 0°C-on tartjuk, majd a kivált kvaterner ammóniumsó-kristályokat leszűrjük. 27 g kristályos anyagot kapunk: [a]j\3 = + 21,1° (c = 0,93%, metanolban). Ezt a termácet 55,3 ml 2-metoxi-etanolból és 184 ml 1,2-dimetoxi-etánból átkristályosítjuk. 20 g kristályos anyagot kapunk, [oí]^3 = * 22° (c = 1,12% metanolban). Harmadszori átkristályosítás után 15,8 g kristályos anyagot kapunk: [«]?? = 21.9° (e = 1,12%, metanolban). 15,8 g így kapott kristályos sót 50 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 105 ml 0,25 mólos vizes sósavoldatot kapunk. Az oldatot éjszakán át 0°C-on tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, 9,1 g (+)-l -(4-bróm-2-flupr-benzil)-7-klór-spiro-[imidazolidin4 3 -indolin]-2,2 ,5-triont kapunk, op: 260—262°C, [a]^3 = 4 7,9° (c = 0,89%, metanolban). 3. példa 50 súlyrész (+)-l ’-(^-bróm^-flupr-benzil)-? -klór-spiro-[imidazolidin4,3 -indolin]-2,2 ,5-triont 27 súlyrészt laktózzal és 20 súlyrész kukoricakeményítővel alaposan összekeverünk, majd a keverékhez 2 súlyrész kukoricakeményítőből és 40*. súlyrész vízből készített pépet adunk. A kapott masszát alaposan összegyúrjuk, 16 mesh száltávolságú szitán granuláljuk, a granulátumot 60°C-on szárítjuk, majd 20 mesh száltávolságú szitán újra granuláljuk. A kapott granulátumhoz 1 súlyrész magnézium-sztearátot keverünk, és a keverékét ismert módon tablettákká préseljük. Gyógyászati célokra alkalmas, orálisan adagolható, 10, 20, 50 és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk. 4. példa 0,04 g nátrium-hidroxid 25 ml vízzel ,és 5 ml etanollal készített oldatában 0,404 g (+)-l-(4-bróm-2- -fluor-benzil)-7-klór-spiro[imidazolin4,3 -indolin]-2,-191.685 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
