191682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-azetidin-3-ol előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás l-benzil-azetidin-3- -ol előállítására. Ez a vegyület biológiailag aktív vegyület előállításának köztiterméke. Ismeretes, például a J. Org. Chem. 37, 3953 (1972) szakirodalmi helyen szerepel, hogy az 1-benzhidril-azetidin-3-oI-benzhidril-amin és epiklórhidrin metil-alkoholban végrehajtott reagáltatásával előállítható. A benzliidrilcsoport bevitele avegyületbe azonban igen hátrányos a szintézis gazdaságossága szempontjából, mivel a csoport - amelyet csak védőcsoportként visznek be, s ha e funkciójában már nincs rá szükség, eltávolítják — méreténél fogva jelentősen növeli az előállítandó anyag tömegét. Gazdaságossági szempontból igen kívánatos lenne a benzhidrilcsoportnál kisebb terjedelmű védőcsoporC alkalmazása, de az eddig végzett kísérletek epiklórhidrinnek primer aminnal, például benzil-aminnal való reagáltatására nem hoztak eredményt, a kívánt ciklizált azetidin terméket nem sikerült használható hozammal előállítani. Nem várt módon azt találtuk, hogy vizes reakcióközegben epoxi-halogenidet és kevésbé terjedelmes benzil-amint reagáltatva az 1-benzil-azetidint használható hozammal kapjuk. E felismerésnek megfelelően a találmány tárgya eljárás a. (I) képletű 1 - -benzil-azetidin-3-ol előállítására. Az eljárás szerint i) (II) általános képletű epoxi-halogenidet — a képletben Hal jelentése halogénatom — (III) képletű benzil-aminnal reagáltatva (IV) általános képletű addiciós terméket nyerünk, majd ii) a kapott 20-100 térf. % vizet és 70- 0 térf. %szerves oldószert tartalmazó közegben gyűrűzárjuk és bázissal reagáltatjuk. Az i) lépésben a (II) általános képletű epoxi-halogenid és a (III) képletű benzil-amin reagáhatását előnyösen a reagenseknek szerves oldószerben, például szénhidrogénben — mint a ciklohexán — való elegyítésével hajtjuk végre. A reagáltatást célszerűen 10-50°C hőmérsékleten végezzük 12-36 órán át. A (IV) általános képletű addiciós terméket szokásos eljárásokkal nyerhetjük ki a reakcióelegyből, és kívánt esetben a ii) lépésben való felhasználás előtt tisztíthariuk, például átkristályosíthatjuk. A (IV) általános képletű addiciós terméken a gyűrűzárást vizes közegben, vízben vagy víz és szerves oldószer elegyében hajthatjuk végre. A szerves oldószert a szerves vegyületek széles köréből választhatjuk, használhatjuk például szénhidrogéneket, mint a toluol, halogénezett szénhidrogéneket, mint a szén-tetraklorid, tetraklór-etán vagy bróm-benzol, alkoholokat, mint a metil-alkohol, izopropil-alkohol vagy n-butil-alkohol, ketonokat, mint a metil-izobutil-keton, cikloétereket, mint a dioxán, észtereket, mint az etil-acetát vagy nitrovegyületeket, mint a nitro-benzol. A víz megfelelő aránya az elegyekben 25-75 térf. %. A ii) gyűrűzárási lépést előnyösen emelt hőmérsékleten, például 50-150°C-on hajtjuk végre. Célszerűen a gyűrűzárást a vizes reakcióközeg forráspontján visszafolyatás mellett hajtjuk végre. A ii) lépésben végzett gyűrűzárási reakció közvetlen terméke a (I) képletű l-benzil-azetidin-3-ol savhalogenidje, amelyet elkülönítés nélkül, a reakcióelegyben bázissal, például alkálifém-hidroxiddal kezelve a (I) képletű vegyületet nyerjük, amelyet a reakcióelegyből ismert eljárásokkal nyerünk ki, majd ismert eljárásokkal tisztítjuk. Mint azt már említettük, a (I) képletű 1-benzil-azetidin-3-ol hasznos köztitermék. Ez a vegyület ismert eljárásokkal alakítható például a megfelelő 3-ciano-azetidip-származékon át azetidin-3-karbonsav-származékká, amely vegyület növényi növekedés szabályozó hatással bír, különösen alkalmas növények hímivarénak sterilizálására. ■ A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. 1. példa 1 -Benzil-azetidin-3-ol előállítása a) 46,25 g epriklórhidrint és 53,5 g benzil-amint 250 ml ciklohexánban szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk. A keletkező csapadékot kiszűrjük, majd toluolból átkristályosítjuk. 55%-os hozammal N-benzil-3-amino-l-klór-propán-2-olt nyerünk kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 70-71°C. , b) 10 g az a) lépés szerint előállított N-benzil- 3-amino-l-kIór-propán-2-olt 150 ml vízben oldunk és az elegyet keverés közben 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a vizes oldatot az oldhatatlan anyagról dekantáljuk, és az oldatot szilárd nátrium-hidroxiddal meglűgosítjuk. Az elkülönülő olajat diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert az extraktumból vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként acetont alkalmazunk. A tisztított anyagot toluolból átkristályosítjuk. Ily módon 27%-os hozammal szilárd, kristályos l-benzil-azetidin-3-olt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 64,5—65,5°C. Elemzési eredmények a Ci0H13NO képlet alapján: számított: C% = 73,6, H% = 8,0, N% = 8,6, talált: C% = 73,5, H% = 8,3, N% = 8,6. NMR (CDCI3): 2,95 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 3,30 (1H, széles, OH). 2-12 példa Az 1. példa szerinti eljárást hajtjuk végre, azzal az eltéréssel, hogy a b) lépésben víz helyett víz és szerves oldószer 1 : 1 térfogatarányű elegyét alkalmazzuk. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. 1. Táblázat Példa Szerves oldószer 1-benzil-azetiszáma Z. toluol din-3-ol hozam (%) 28 3. tetraklór-etán 27 4. n-butanol 26 5. bróm-benzol 25 6. metil-alkohol 26 7. nitro-benzol 25 8. izopropil-alkohol 26 9. metil-izobutil-keton 26 10. dioxán 27 11 szén-tetraklorid 27 12 etil-acetát 25 összehasonlító példák Az 1. példa szerinti eljárást hajtjuk végre, azzal 191 682 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
