191681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-N-oxid-karbonsav-észterek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 7. 4-(2-etil-benzo-furan-3-oxil)-fenil-nfkotinát-N-oxid. Jelen találmány oltalmi körén belül számos további vegyületet állítottunk elő ugyanezzel a módszerrel nitrogénen nem oxidált nikotinsav-észter kiindulási vegyületekből. így például előállítottuk a 4 321 268 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekből, különösen a 3. számú példa vegyület homológjait és analógjait, amelyek a terc-butil-csoport helyett - X vagy Y helyettesítőként — egy másik rövidszénláncú alkil-csoportot, előnyösen egy legfeljebb 6 szénatomos elágazóláncú alkil csoportot tartalmaznak a 2 vagy 3 helyzetű szénatomon. Természetesen ezekben a vcgytiletekben a ciklohexil-csoport fenilcsopotthoz való helyzeti is változhat, amely esetben ennek mfegfelelően a rövidszénláncú alkilcsoport helyzete is más lesz a fenil-csoporton, például 3 vagy 4 helyzetű. Az 1 5 példában kiindulási anyagként alkalmazott nikotinsav-észterek előállítását a 4 321 268 számú Egyesült Államok beli és a 30 09 099 számú NSZK közzétételi irat ismerteti. A 6. példában használt nikotinsav-észter előállítását a 1 941 217 számú NSZK szabadalmi leírás ismerteti. A 7. példában alkalmazott kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: 0,2 ml benzaronból /(2-etil-3-benzo-furanil)-(4- -hidroxi-fenil)-metanon/, 0,24 ml nikotinsav-klorid-hidrokloridból és 400 ml száraz piridinből álló keveréket 50 órán át szobahőmérsékleten tartunk. Ezután a reakcióelegyet 800 ml jeges vízbe öntjük és négyszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk 24 órán keresztül, majd vákuum alkalmazásával bcpároljuk. A kapott olajat 80 ml fonó etanolba felvesszük. Az oldat lehűlése után a termék kikristályosodik. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a terméket etanolból átkristályosítjuk. Az előállított vegyület sárga tűkristályos anyag, olvadáspontja: 83°C. Hozam: 88%. 2. táblázat A találmány szerinti eljárással számos további a 4 321 268 számú Egyesült Államok beli szabadalmi leírásban ismertetett kiindulási vegyületből állítottuk elő a nitrogénatomon oxidált nikotinsav-észter vegyületet. Általában a hagyományos lipid csökkentő szerek, mint például a clofibrate-származékok, csakúgy mint a nikotinsav, a peroxiszómák burjánzását idézik elő. Bár lehet, hogy a peroxiszómákra gyakorolt serkentő hatás hatásmechanizm'suk alapvető része, de ugyanakkor általában a máj tömegének megnövekedését eredményezik (hepactomegalie), amely néhány tudományos csoport nézete szerint a májsejtek praecancerosis (rákelőző állapot) átalakulásához vezet. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított piridil-N-oxid-vegyületek alkalmazásánál meglepődve azt tapasztaltuk, hogy a peroxiszómák burjánzását nem idézik elő. Az ismert nikotinsav ugyanúgy, mint bizonyos piridin-karbonsav-észterek minden egyes beadagolást követően egy bizonyos ideig hatékonyan csökkentik a trigliceridek és a zsírsavak mennyiségét. Miután ez az előnyös hatás megszűnik a szabad zsírsavak 4 és trigliceridek mennyisége ugrásszerűen megnő, a kezelés előtti értéknél sokkal magasabb értékre. Ez a magasabb szint az ateroszklerózis nagyobb kockázatát is jelenti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazásánál ez a jelenség nem lép fel és ezért sokkal hatásosabbak az ateroszklerózis kezelésében. Továbbá a hagyományos nikotinsav csakúgy, mint bizonyos piridil-karbonsav-észterek egy enyhe stimuláló hatást fejtenek ki a prostaciklinekre, megakadályozva ezáltal a trombociták aggregációját, amelyet egy ateroszklerózisos plakk képződés követ. A találmány szerinti eljárással előállított megfelelő N-oxid-vegyületek hatásukat a prosztaglandin bioszintézisre eltérő módon fejtik ki, aminek pozitív eredménye egy további gyógyító hatás, nevezetesen ödéma ellenes vagy gyulladásellenes hatás. Az érfalak ödémája első lépésnek tekinthető az ateroszklerózisos plakk képződésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kiindulási nikotinsav-észterekkel összehasonlítva figyelemreméltó ateroszklerózis ellenes hatással rendelkeznek. A kiindulási vegyületek az ateroszklerózis kialakulásának későbbi szakaszában hatnak, nevezetesen a trombociták aggregációjára, míg a találmány szerinti eljárással előállított N-oxid vegyületek az aterogenezisnek már a kezdetén kifejtik hatásukat az artériás árfalak ödémája ellen. Elvégeztük továbbá Gustafson és Kiesslíng által publikált „The Mouse as a Model for Evaluation of Hypotriglyceridemic Drugs , Z. Versuchstierkunde 24 271-177 (1978) állatkísérletet is. 5 állatból álló csoportot kezeltünk egy héten át a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 0,3% koncentrációban tartalmazó standard táppal. A vizsgálat eredményei szerint megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a májsúlyban viszonylag kisebb mértékű növekedést idéznek elő, mint a megfelelő kiindulási vegyületek, míg a mmól/l-ben mért összes koieszterol tartalmat minden esetben nagyobb mértékben csökkentik, mint a megfelelő kiindulási vegyületek. Az előzőekből következik, hogy a találmány szerinti eljárással olyan új piridil-N-oxid-karbonsav-észter-származékok állíthatók elő, amelyekből hiperlipidémia ellenes készítmények készíthetők. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1) Eljárás az (I) általános képletű 3-piridil-N-oxid-karbonsav-észterek előállítására, a képletben R jelentése 2-[(4-klór-fenoxi)-2-metil-propanoil-oxi]-etil-csoport, vagy (II) általános képletű csoport, amelyben X jelentése 6-10 szénatomos mono- vagy triciklusos cikloalki!-, 1-5 szénatomos alkil-, ciklohexil-acetil-, vagy 2-etil-benzofuranoil-3-csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy ciklohexilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű 3-piridil-karbonsav-észtert, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, egy peroxisavval vagy jégecetes hidrogénperoxiddal a N-atomon oxidálunk. 2) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1- 1 e m e z v e, hogy kiindulási észterként 2-ciklo-191 681 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
