191677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklo[3,2,1]oktán-karbonsav-származékok, és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191.t77 2 Vegyület száma EDS 0 (mg/kg) 2. 90 5. 30 6. 60 7. 120 8. 70 II. Antianoxémiás hatás A vizsgálatot bezárással előidézett anoxémia módszerrel végezzük. Csoportonként 20 egeret légmentesen lezárt, légköri nyomású és oxigéntartalmú 20 ml-es üvegedénybe helyezünk. Az állatokat a vizsgálandó vegyületek - kel intraperitoneálisan kezeljük, közvetlenül az edénybe zárás előtt. Az állatokat a légzés leállásakor tekintjük elpusztultnak. Mivel az edények igen kicsik, az állatok mozgása rendkívül lecsökken, ami elméletileg kizáija a szedatív hatásból eredő pozitív eredmények zavaró hatását. Minden csoportban meghatározzuk az egyes állatok túlélési idejét. A túlélési idő a 2. vegyület esetén 15%-kal,az 5. vegyület esetén 25%-kal hosszabbodott meg. A fenti toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok eredményei szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás indexe igen kedvező, mivel a toxikus és neurotoxikus dózisok minden vegyület esetén távol esnek a terápiás EDSo értékektől. A fentieken túlmenően, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek görcsoldó és antianoxémiás hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményeket például tabletta, bevonatos tabletta,kapszula, csepp,granula vagy szirup formájában készíthetjük ki. A vegyületeket rektális alkalmazás esetén kúppá, párén te rális alkalmazás esetén injekcióoldattá formálhatjuk . Az egységdózis előnyösen 0,050-0,500 g hatóanyagot tartalmaz, a napi dózis 0,05 és 3,00 g között változhat, a kezelendő alany korától és a betegség súlyosságától függően. A találmány szerinti eljárással például az alábbi összetételű gyógyszerkészítményeket állítjuk elő. 1. Tabletta Hatóanyag: 0,200 g 2. vegyület Hordozóanyag: kalcium-szilikát, poli(vinil-pirrolidon), magnézium-sztearát, talkum, kukoricakeményítő, titán-dioxid, cellulóz-aceto-ftalát. 2. Bevonatos tabletta Hatóanyag: 0,100 g 5. vegyület ’lordozóanyag: keményítő, zselatin, magnézium■sztearát, sellak, talkum, gumiarábikum, szacharóz, titán-dioxid. 3. Kapszula Hatóanyag:0,150 g 6. vegyület Hordozóanyag: talkum, magnézium-sztearát. 4 Szirup Hatóanyag: 1,00 g 5. vegyület Hordozóanyag: ízesítőanyag, 100 ml sziruphoz elegendő mennyiségben. 5. Injekdóoldat Hatóanyag: 0,150 g 7. vegyület Hordozóanyag: izotoniás oldószer, 5 mi re. 6. Kúp Hatóanyag: 0,100 g 8, vegyület Hordozóanyag: félszintetikus fél-gliceridek, 1 kúp készítéséhez elegendő mennyiségben. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények jelentős görcsoldó és antanoxémiás hatásban megnyilvánuló neuropszichotróp hatásspektrumuk következtében, a kezelendő alanyok elővigyázatosságát figyelembevéve, előnyösen alkalmazhatók mind felnőttek, mind gyermekek akut vagy krónikus thymus-rendellenességeinek, például ciklikus elmebaj, mániás-depresszív pszichózis, mániás roham, depressziós állapot, súlyosbodó melankólia, különféle pszichotikus megnyilvánulások, kedélyállapot- és viselkedési rendellenességek, alvászavar, az epilepszia különféle formái, vagy az agyi öregedéssel járó rendellenességek kezelésére. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általánosképletü biciklo[3.2.1]oktán-karbonsav-származékok — a képletben R jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alk il csoport, Z jelentése -OX általános képletű csoport, az utóbbi képletben X jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, vagy R, -N-R2 általános képletü csoport, az utóbbi képletben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszéniáncú alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű metil-8-oxo-biciklo[3.2.1)oktán-3-karboxilá.tot redukció és hidrolízis útján (ül) képletű savvá alakítjuk, a kapott savat 1—4 szálatomos alkanollal észterré alakújuk, az észtert erős alkálifém-bázissal reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű szerves fém közti terméket — a képletben B jelentése alkálifématom, Alk jelentése 1—4 szénatomos alldlcsoport - egy R-X általános képletű alkil-halogeniddel — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom — reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű vegyületet, amelyben R és Alk jelentése a korábban megadott, hidrolizáljuk és a kapott (1) íiltalános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben amidálással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Z jelentése R, -N-R2 csoport, vagy alkálifém-hidroxiddal olyan vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Z jelentése -OX általános képletü csoport - ahol X jelentése alkálifém-atom. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület előállítására a metil-8-oxo-bicjklo[3.2.1]oktán-3karboxilátot hidrolizáló-, illetve redukálószerként kálium-hidroxiddal és hidrazinnal reagáltatjuk. 3. Eljárás gyógyászai! készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű bidklo[32.1]oktán-karbonsav-származékot — a képletben R és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyó?':'szerkésíítésben szok&osan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alak ltjuk. 5 1C 1C 20 25 30 35 40 45 50 55 db rajz 5
