191677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklo[3,2,1]oktán-karbonsav-származékok, és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 19I.677 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű bidklo]32.l]oktán-karbonsav-származékok, & a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, humánéi állatgyógyászati cára egyaránt alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására. Az (1) általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alkilcsoport, Z jelentése -OX általános képletü csoport, a képletben X hidrogénatomot vagy alkálifématomot jelent, vagy R, -N-Rj általános képletű csoport, a képletben R| és Rj jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. A leírásban használt „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés alatt 1 4 szénatomos szénhidrogénláncot értünk. Ismeretesek a hasonló biciklo[3.2.1]oktán-karbonsav szerkezetű vegyületek. Buchta és BilJenstein [Ann. Chem. 692. 42-52, (1966)] olyan (I) általános képlettel leírható vegyöleteket állítottak elő, amelyek esetén R és Z jelentése az alábbi: R Z-COOL’IHS-OCjHj-COOC2H5-OH-COOH-OH H-OCjHs H-OH Takefumi és Osamu [Chem. Pharm. Bull. 26(8) 2589-2593 (1978)] azokat a származékokat állították elő, ahol R jelentése hidrogénatom és Z fenil - vagy fenoxicsoportot jelent. Nelson, Me Even és Lawton [J. Org. Chem. 34(5) 1225-1229 (1969)] előállította a (VI) képletű szár - mazékokat. A Buchta és munkatársa, Takefumi és munkatársa és Nelson és munkatársai által előállított vegyületeknek azonban nem vizsgálták meg toxiko-farmakológiai tulajdonságait. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a (II) képletű metil-8-oxo-bidklo[3.2.1 ]oktán-34carboxilátot redukdó és hidrolízis útján (III) képletü savvá alakítjuk, a kapott savat 1—4 szénatomos észterré alakítjuk, a kapott észtert egy erős bázissal (IV) általános képletű szerves fém-közti term ékké - a képletben B jelentése alkálifématom és Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - alakítjuk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet egy R-X általános képletű alkil-halogeniddel — a képletben R jelentése a fentebb megadott és X jelentése halogénatom — reagáltatva (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ezután az alkil-csoportot hidroxil-csoporttá alakítjuk hidrolízissel, olyan (I) általános képletű vegyületet alakítva ki, ahol Z jelentése hidroxil-csoport. A Z helyén hidroxilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ezután a szokásos sóképzési vagy amidálási eljárásokkal állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt (II) képletű vefyOletet Nelson és munkatársai [J. Org. Chem. 34, 225-1229 (1969)1 a megfelelő etil-észter előállítására leírt eljárásával állítjuk elő. A (II) képletű vegyületet valamely redukálószerrel- célszerűen kálium-hldroxiddal és hidrazinnal - alakítjuk (III) képletű vegy illetté. A (III) képletű vegyületet Buchta E. és munkatársai leírták ugyan [Ann. Chem. 692,42-52 (1966)], de a vegyületet más eljárással állították elő. A (IV) általános képletű köztitermék előállítására használt erős bázis például nátrium-amid, lítium-dletil-amid vagy lítium-diizopropil-amid lehet. A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni. 1. példa 3-Metil-bidklo[3.2.1 ]oktán-3-karbonsav előállítása (1. vegyidet a) Metil-8-oxo-bidklo[32.1]-3-karboxilát előállítása [(II) képletű vegyület] 53 g (0,386 mól) frissen desztillált N-ciklopentil-pirrolidin és 118 ml (0)15 mól) vízmentes trietil-amin 400 ml vízmentes aoetonitrillel készült oldatához nitrogénatmoszférában, az elegy hőmérsékletét 35 °C alatt tartva hozzáadunk 100 g (0,386 mól) metil-0,/3- -dibróm-izobutirátot 250 ml vízmentes acetonitrilben oldva. A reakdóelegyet ezután 60 °C-on 15 percen át melegítjük, majd hozzáadunk 20 ml ecetsavat 150 ml vízzel elegyítve, és a reakdóelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk, és az elegyhez 1000 ml vizet adunk. Ismételt metilén kloridos extrakdókkal és vákuum-desztillálással 45 g cím szerinti terméket kapunk (hozam 64%), forríspon tja 110-114 °C 64,5 Pa nyomáson. , b) Bidklo[3.2.1 ]oktán-3-karbonsav előállítása [(III) képletű vegyület] 32 g (0,176 mól) (a) lépés szerint előállított (II) képletű vegyület, 31 g kálium-hidroxid, 21 ml 98%-os hidrazin-hidrát és 220 ml dietilénglikol elegyét fokozatosan 190—200 °C-ra melegítjük, majd az elegyet 200 °C-on további 4 órán át melegítjük. A vizet-és metanolt a fenti művelet során desztillálással eltávoítjuk, A kapott elegyet 1000 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot éterrel mossuk, majd tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A (III) képletű savat metilén-kloriddal extraháljuk. 23,4 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályok formájában A hozam 87%. Olvadáspont 94 °C. c) Metil-biciklo[3J2.1 ]oktán-3-karboxilát előállítása 23 g (0,15 mól (b) lépésben kapott (Hl) képletű savat 75 ml diklór-etán 22 ml metanol és 1 ml tömény kénsav elegyében 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyhez lehűlés után 300 ml étert adunk, és a kapott anyagot vízzel, majd 2 n kálium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist ledesztillálva 23 g cím szerinti metil-bidklo[3.2.1]oktán-3- •karboxilátot kapunk (hozam 91%), fonáspontja 64- -65 °C 12,9 Pa nyomáson. d) Metil-3-metil-bidklo[32.1 ]oktán-3-karboxilát előállítása Háromnyakú lombikba száraz nitrogénatmoszférában 110 ml (0,17 mól) buti]-lítiumot mérünk 1,56 mólfl-es hexános oldat formájában, és hozzáadunk 120 ml vízmentes tetrahidrofuránt. Az oldatot 0 °C- ra hűtjük, és hozzáadunk 17,2 g (0,17 mól) vízmentes dilzopropil-amlnt 30 ml tetrahidrofuránban oldva. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
