191674. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására
1 191.674 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű karbonsavamidok vagy karbon sa vimidek és gyógyszerészetiig elfogadható sóinak előállítására, a képletben Z jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy metílcsoport; vagy (2) általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport; X jelentése azonos vagy egymástól eltérő 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom vagy 1-5 halogénatomot tartalmazó halogén-{1—4 szénatomosj-alk il-csoport; n értéke 0,1 vagy 2. A találmány tárgya továbbá fenti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A találmány szerinti eljárással előállított karbonsavamidok új, a technika állásában eddig még nem ismertetett vegyületek. Felismerésünk szerint ezek a vegyületek görcsoldó, hipoxia-, és szorongásellenes, valamint nyugtató hatású vegyületek. Fenti hatásuk következtében hatásosan alkalmazhatók epilepszia, agyi érbántalom és fejsérülések következtében bekövetkező görcsök kezelésében, illetve megelőzésében. Ezen kívül alkalmazhatók különböző, az agy rendellenes működése következtében kialakuló betegségek, mint például epilepszia, agyi érbántalom, fejsérü lések következtében bekövetkező rendellenességek, úgymint görcs, tudatzavar, memóriazavar és mozgásza var kezel ésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvezően befolyásolják a tápcsatorna mozgásképességét és normalizáló hatással vannak a teljes emésztőszerv mozgásképességi rendellenességeire. E hatás következtében ezek a vegyületek az emésztőrendszer mozgásképességének szabályozására használhatók. Részletesebben, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók például a gyomor-bá idegbántalmainak javítására, valamint az ezekkel együttjáró szimptómák, mint például bélzáródás, bél tágulat kezelésére. Használhatók még gyomormetszés következményeinek, emésztőszervi bántalmak miatt bekövetkezett operációk utáni hasi fájdalom, émelygés, hányás, hasi rendellenességek, a has megnagyobbodása, étvágytalanság stb. kezelésére is. A gyomor és a nyombélnél mélyebben fekvő tápcsatorna mozgásképességét farmakológiai hatásuknál fogva befolyásolják, normalizáló hatásuk következtében alkalmasak különböző constipatio, diabeteses constipatio, öregkori constipatio, autonóm idegi ataxia stb. kezelésére és meggátlására. A találmány tárgya szerinti eljárás olyan új vegyületeket eredményez, amelyek gyógyszerkészítménytxben hatásosan alkalmazhatók epilepszia, agyi érbántalom és fejsérülések következtében bekövetkező tudatzavar, memória- és mozgászavar kezelésére, meggátlására és javítására; fekélyellenes gyógyszerekként; gyomor-bél funkciók szabályozóiként. A találmány tárgya továbbá új gyógyászati készítmények előállítása, amely készítmények alkalmasak különböző betegségek, mint például epilepszia, agyi érbántalmak és fejsérülések következtében bekövetkező görcsök gyógyítására. Ezenkívül olyan készítmények kialakítása, amelyek használhatók különböző betegségek, mint például epilepszia, agyi érbán5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 talom és fejsérülések következtében bekövetkező rendellenességek, úgymint görcs, tudatzavar, memóriazavar és mozgászavar kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. így például: 1. Abban az esetben, ha (I) általános képletű vegyületben Z jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, az előállítást „A” reakcióvázlat szerint végezzük, vagyis egy (II) általános képletű anilin-vegyületet — a képletben X és n jelentése a fentiekben megadott - egy (ül) általános képletű karbonsav-anhidriddel - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy körülbelül 150 °C, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten alkalmas oldószer, mint például benzol, toluol, kloroform, diizopropil-éter vagy acetonitril jelenlétében történő melegítéssel végezzük. 2. Abban az esetben, ha (I) általános képletű vegyűletben Z jelentése (2) általános képletű csoport, amelyben R* és R2 jelentése a fentiekben megadott, akkor egy az ,A” reakcióvázlat szerint előállított (la) általános képletű karbonsav-amidot — a képletben R1, R2 , X és n jelentése a fentiekben megadott- oldószer nélkül 180-220 “C hőmérsékleten melegítéssel dehidratálunk vagy nem protikus oldószerben, mint például benzolban, toluolban oldott szulfinil-klorid adagolásával, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer eltávolítása után egy nyers imid-vegyületet kapunk. 3. Abban az esetben, ha (I) általános képletű vegyületben Z jelentése (1) általános képletű csoport- karbonsavamidok - kívánt esetben átalakíthatjuk gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká, mint például alkáli- vagy alkáliföldfém sókká. A fémsókat például a következő eljárásokkal lehet előállítani: A nátrium-sót például a megfelelő karbonsavamidhoz ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxid adagolásával állíthatjuk elő. Hasonlóképpen az egyéb alkáli- vagy alkáliföldfém sókat a megfelelő hidroxidok vagy oxidok segítségével állíthatjuk elő. Egy másik módszer szerint a megfelelő (I) általános képletű vegyület nátrium-, vagy kálium-sóját vízben feloldjuk, majd ezután az egyéb fémek kloridjait hozzáadagoljuk. A találmány szerinti eljárással például a következő vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóikat állíthattuk elő. 6- (fenil-amino-karbonil) -3,4-dimetil-3-ciklohexén-karbonsav, 6- (fenil-amino-karbonil) -3-metil-3-dklohexén-karbonsav, 6- (fenil-amino-karbonil) -4-metil-3-ciklohexén-karbonsav, 6-(4-tolil-amino-karbonil )-3,4-dimetil-3-ciklohexén■karbonsav, 6- (4 -tolil -amin o-karbonil)-3-metil -3-dklohex én -karbonsav, 6-[ 3,5 -bisz(trifluor -metil)-fenil -amino-karbonil ]-3, 4 -dime til -3 -dklohe xén -karbonsav, 6-[ 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil -amino-karbonil)-3- -meti -3-ciklohexén-karbonsav, 6-J 3,5-bisz(Hfluor-metil)-feníl -amlno4carbonü]4- -metii-3-dklohexén-karbonsav, 6-(3,5-dimetil -fenil )-amJno-karbonil]-3,4-dimetil-3--ciklohe xén -karbonsav, 3
