191667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxid-származékok előállítására
1 * 191 667 2 A találmány 6-(aniino-meti])-penicillánsav-l;l-dioxid új származékainak az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az eljárás sztereospecifikus, óalfa-bróm-penicillanát-1,1-dioxid-észterekből indul ki és a megfelelő 6alfabrómmagnézium-Grignard-reagensen, valamint a őalfa(benzil-oxikarbonil-amino-metil)-származékon át megy végbe. A szintézisnek különös jelentősége van diasztereomer R- és S-l-(etoxikarbonil-oxi)-etil-6alfa-(amino-metil)penicillanát-1,1 -dioxid előállításánál. A 434 371 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben eljárás van leírva 6alfa-(aminometil)-penícillánsav-J ,1-dioxid és sói, valamint egyes észterei előállítására, amelyek fiziológiai körülmények között liidrolizálhatók. Ebben a találmányi bejelentésben le van írva e vegyületek baktériumellenes hatása is. E vegyületek különösen béta-laktamáz inhibitorok hatóanyagaként használhatók hagyományos béta-laktamáz antibiotikumokkal együtt. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös R- és S-1 -(etoxi-karbonil-oxi)-etil-6alfa-(amino-metil)-penicillanát-1,1 -dioxid szintézisénél. Az említett korábbi szabadalmi bejelentésben általában le van ugyan írva l-(etoxi-; karboniloxi)-etil-észterek előállítása, de a nagyon értékes R- és S-diasztereomerek előállítása nincs ismertetve, amelyek a találmány szerinti új eljárással kaphatók. Az egyéb, előzőleg említett béta-laktamáz inhibitorok, amelyek béta-laktám-antibiotikumokkal vannak kombinálva baktériumokkal fertőzött betegek kezelésére, a penicillánsav-l,l-dioxid és észtereik könnyen hidrolizálhatók in vivo (4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); szublaktámbisz-metándiol-észter (4 309 347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a különböző 6béta(hidroxi-meti])-penicillánsav-l,l-dioxidok és ezek észterei (4 287 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint a 6béta-(amino-metil)-penicillánsav (4 237 051 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 2C53 220 számú brit szabadalmi leírásban (V) altalános képletü béta-laktamázgátló vegyületeket írnak le. Ebben a képletben Ra, Rb és Rc szubsztituensek az irodalom szerint végtelen számú vegyületet határoznak meg. Az Rn, Rb és Rc megfelelő megválasztásával a találmány-szerinti eljárással előállítható óalfa-(amino-metil)penicillánsav-l,l-dioxidok is az említett találmány körébe tartoznak. Eljárást azonban nem írnak le a brit szabadalmi leírásban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre. Semmiféle célzás vagy utalás nincs arra, hogy a lehetséges vegyületek sokaságából a találmány szerinti eljárással előállítható amino-metil-vegyü- ‘ letek az előnyösek különösen nagy hatású béta-laktamáz inhibitorokként, amely hatás ezeknél fennáll. < DiNinno et al., [J. Org. Clrem., 42., 2960-2965 (1947), és a 4 207 323 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1980)] előzőleg leírtak szerkezetileg rokon Grignard-reagenseket, amelyek 6alfa-brómpeniciílanátokból (acetaldehiddel reagáltatva) vezethetők le, és alacsony hőmérsékleten képződnek. A 6alfa-brómpeniciilanát-l,l-dioxidokból leszármaztatott Grignardreagenseknél azt a meglepő tényt tapasztaltuk, hogy képesek megtartani a 6-alfa-sztereokémiai szerkezetet a leszármazhatott Grignard-reagensben. Egyidejűleg egy amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben [Docket P. C. 6690 sz.], amely 2 ,béta-laktámgátló 6-(aIkoxi-ainino-metil) penicillánsav-1,1-dioxidra és származékaira” vonatkozik, egy további használható eljárás van leírva 6alfa-(anúno-metil)-peni.illánsav-1,1-dioxid és származékai előállítására, amely í 6alfa-bróm-penicillanát-észter-l,l dioxidokból leszármaztatott sztérikusan stabilis Grignard-reagens útján történik. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, vj 6-(amino-metil)-penicil!ánsav-l,Í-dioxid-származékok előállítására, e képletben R5 valamely hagyományos karboxiesoportot védő csoport, amely hidrogenolízissel e’távolítható, vagy egy hagyományos észterképző csoport, amely fiziológiai körülmények között hidrolizálható, azaz fenil-aikii-, alkoxi-karbonil-oxi-alkil- vagy aikil-karbonil-oxi-alkil-csoport. Az eljárás abban áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet lényegében 2 mólegyenértéknyi metil-magnézium-bromiddaï és u‘ána 1 mól egyenértéknyi benzil—N-(acetoxi-metiI)k írbamáttal reagáltatunk -50 °C és —100 °C közötti hőmérsékleten éteres oldatban. Az (I) általános képletű vegyületek, ahogy alább bemutatjuk, hasznos közbenső termékek béta-laktamázt gátló 6-alfa-(amino-metil)-penicillámav-l ,1-dioxid szintézisénél és fiziológiai körülmények között hidrolizálhétók. Azok az észterek, amelyek fiziológiai körülmények kezött hidrolizálhatók, olyan észterek, amelyeket gyakra í „előgyógyszerek”-nek nevezünk. Ilyen észterek jól ismertek és megszokottak a penicillinek esetében, mint gyógyszerészetileg elfogadható sók. Ilyen észterek általában arra szolgálnak, hogy növeljék az orális abszorpciót, egyébként könnyen hidrolizálhatók in vivo a megfej ölő savvá, és béta-laktamázgátló hatással rendelkeznem. Az előnyös észterek nem mutatnak hajlamot hidrogejiolízisre a jelenlegi előállítási körülmények között, amelyet később bemutatunk. Az előnyös észterképző esc portok a-CHR2OCOR2 és a -CHR2OCOOR3, amelyekben R2 hidrogénatom vagy metilcsoport és R3 valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport A legelőnyösebb csoportok az 1-R- és 1-S-etoxi-kaibonil-oxi-etil. csoportok. Hagyományos karboxiesoportot védő csoport, amely hid ogenolízissel könnyen eltávolítható, például a benzilcsoport. Ez a csoport könnyen bevihető és hagyományos módon katalitikusán hidrogenolizálható a szakterületen jól ismert módszerekkel. Az említett éteres oldószer valamely jól ismert oldószer, Így dietil-éter, diizopropil-éter, dioxán és tetrahidrofurán, vagy ezek elegye lehet. Az előnyös oldószer ezel< közül a tetrahidrofurán, mivel ez az egész hőmérséklettartományban folyékony, illékonysága megfelelő, viszonylag könnyen kezelhető és könnyen eltávolítható . A találmány kiterjed az 1 R- vagy 1 S-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-6alfa-(benziloxi-1 arbonil-amino-metil)-penicillanát-l,l-dioxid; és 1 R- vagy l-S-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-6alfa-(aminometi ) penicillanát-l,l-dioxid vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására is. Abban az esetben, ha ez utóbbi amino-metil-vegyületeket orálisan adagoljuk patkányoknak, akkor ezek kivételest n magas alfa-(amino-inetil)-penicillánsav-l ,1-dioxid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
