191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 661 2 az Acetobacter aurantium, Achromobacter, például az Achromobacter aeris, Aeromonas, például az Aeromonas hydrophila, vagy Bacillus, például a Bacillus megaterium 400 termeli azokat. Az ilyen enzimatikus acilezési reak cióban a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként főként amidját, észterét vagy tioészterét, például rövidszénláncú alkil-észterét, például metil- vagy etil-észterét alkalmazzuk. Az ilyen típusú acilezést szokásos módon egy, a megfelelő mikroorganizmust tartalmazó táptalajban, a tápoldat szűrletében, vagy adott esetben az aciíáz izolálása, és valamely hordozó anyagra történő adszorbeálása után, vizes, adott esetben puffert tartalmazó közegben, például körülbelül +20 X és +40 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen körülbelül 37 °C-on végezzük. A (III) általános képletű sav acilezési reakcióban használt reakcióképes, funkcionális származékát kívánt esetben in situ is előállíthatjuk. így például valamely vegyes anhidridjét in situ úgy képezhetjük, hogy a (III) általános képletű karbonsavat, melyben a funkcionális csoportok adott esetben védettek, vagy egy ilyen vegyület megfelelő sóját, például ammóniumsóját, melyet például egy szerves bázissal, például piridinnei vagy 4-metil-morfolinnal reagáltatva nyerünk, vagy egy ilyen vegyület valamely fémsóját, például alkálifémsóját, például nátriumsóját valamely más sav megfelelő származékával, például egy saviialogcniddel, egy szubsztituálatlan vagy halogén-' atommal, például klóratommal szubsztituált rövidszén-, láncú alkán-karbonsav halogenidjével, például triklóracetil-kloriddal, szénsav-félhalogenid félészterrel, például klór-hangyasav-etil-észterrel, vagy -izobutil-észterrel, vagy egy di-(rövidszénhíncú)-alkil-foszforsav halogenidjével például dieííl foszfor-bromidáttal — melyet trietil-foszfit és bróm reakciójával állíthatunk elő — reagáltatjuk. Az így nyert vegyes anhidridet izolálás nélkül használjuk fel di acilezési reakcióban. Utólagos lépések: Valamely keletkezett (1) általános képletű vegyületben a még nem védett funkcionális csoportokat védhetjük, vagy a jelenlévő védőcsoportokat más védőcsoportokra cserélhetjük ki, úgy, hogy a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk, majd a kívánt védőcsoportot vezetjük be. Az jR, csoport átalakítása: Az olyan keletkezett (1) általános képletű vegyületben, ahol a funkcionális csoportok adott esetben védettek, az önmagukban ismert módszerekkel egy Rj csoportot más R, csoportra cserélhetünk ki, vagy más R, csoporttá alakíthatunk át. így például egy olyan (I) általános képletű vegyületben.ahol R2 —CH2—R2 képletű csoport,ahol R2 például egynukleofil szubsztituenssel helyettesíthető csoportot jelent, vagy egy ilyen vegyület valamely sójában merkaptán vegyülettel, például egy hetero-ciklil-merkaptán vegyülettel vagy tiokarbonsav vegyülettel történő kezeléssel az R2 csoportot éterezett mcrkaptocsoporttal, például hetero-ciklil-merkapto-csoportlal, illetve észterezett me rkapto cső porttal helyettesíthetjük. Megfelelő nukieofil szubsztituenssel, például éterezett merkaptocsoporttal helyettesíthető csoport például egy 6 rövidszénláncú alifás karbonsavval észterezett hidrcxilcsoport. Ilyen észterezett hidroxilcsoport főként az acetiloxi- és az aceto-acetoxi-csoport. Egy ilyen (I) általános képletű vegyületet a megfelelő merkaptán vegyülettel, például egy hetero-ciklil-merkaptán vegyülettel savas, semleges vagy enyhén bázikus körülmények között reagáltatunk. Amennyiben savas körülmények között dolgozunk, tömény kénsavat alkalmazunk, melyet szervetlen oldószerrel, például poiifoszforsawal hígítunk. Semleges vagy enyhén bázikus körülmények között a reakciót víz és adott esetben egy vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében végezzük. Reakcióközegként pufferoldatok.at is használhatunk. Bázikus körülményeket például szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid-, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-, kálium- vagy kdeium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát reakcióelegyhez történő adagolásával hozhatunk létre. Szerves oldószerekként a vízzel elegyedő alkoholok, például a rövidszénláncú alkanolok, például a metanol vagy az etanol, a ketonok, például a rövidszénláncú a!kanonok, például az. aceton, anúdok, például a rövidszénláncú alkán-karbonsav-amidok, például a dimetilformamid, vagy a nitrilek, például a rövidszénláncú a’kán-karbonsav-nitrilek, például az aceto-nitril, használhat ók. Továbbá az olyan (I) általános képletű vegyieteket melyekben R! egy -CH2- R2 képletű csoport, ahol R2 például a fentiekben definiált, nukieofil szubsztituenssel helyettesíthető ésoportot, például acetoxicsoportoí jelent, szerves' bázissal, főként tercier, nitrogén-tartalmú bázissal, például egy tercier, alifás aminnal, vagy előnyö sen egy tercier, heterociklusos, aromás nitrogénbázissal, például az előzőekben említett szubsztituenseket tarts Imazó piridinnei vagy pirimidinnel reagáitathatjuk, semleges vagy enyhén-savas körülmények között, előnyösen körülbelül 6,5 pH értéknél, víz és adott esetben vsilamely vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében. így olyan vegyietekhez jutunk, melyekben Rx a -CI12—R2 képletű csoportot jelenti és R2 az előzőekben definiált ammóniocsoport. Enyhén savas körülményeket megfelelő szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav, srsav, foszforsav vagy kénsav reakcióelegyhez történő adagolásával hozhatunk létre. Szerves oldószerekként a7. előzőekben említett, vízzel elegyedő oldószereket használhatjuk. A termelés emelése céljából a reakcióelegyhez sókat adhatunk, például szervetlen savak, például halogén-hidrogénsavak, például a sósav, vagy főként a jódhidrogén, valamint a tiociánsav, vagy szerves savak, például rövidszénláncú alkán-karbonsavak, például az ecetsav, alkálifém, például nátrium- vagy főként káliumseját. Megfelelő sók például a nátrium-jodid, káliumjodid és a kálium-tiocianát. E célra felhasználhatók bizonyos anioncserélők savakkal, például ecetsawal alkotott sei. Megfelelő például egy folyékony ioncserélő, például az Amberlit LA-1 (351-393 molekulasúlyú folyékony szekunder amin; olaj-oldható és víz-oldható; mAeq (g = 2,5-2,7), például acetát alakban) sóalakban. A védőcsoportok lehasítása: Egy, olyan keletkezett (I) általános képletű vegyületben, ahol egy vagy több funkcionális csoport védett, a védőcsoportokat az önmagukban ismert módszerekkel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
