191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

t

191 661

2

difenil-metil-észtert alkalmazva a b) címvegyületet nyerjük , mely 3,8 % vizet tartalmaz.

[a] = +34± 1 °C (0,494%, vízben);

IR(nujol): 3305, 3192, 2110, 1763, 1670, 1605, 1518.

c) 3-azido-metil-7ß-[(2S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- formamido-acetamidoi-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó

A 12a. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, kiindulási anyagként 0,8 g 3-azido-metil-70-[(2S)-2-(2-BOC-aminotiazo!-4il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavdifenil-metil-észtert alkalmazva a c) címvegyületet nyerjük, mely 7.3% vizet tartalmaz.

[«1 = +100± 1 °C (0,517%, vízben);

IR {nujol): 3305, 2110, 1762, 1668, 1606, 1516.

d) 3-azido-metil-7ß-[(2R}-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-ilj~ 2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetil-észter és 3-azido-metil-7ß-[(2S)-2-{2-BOC-aminotiazol-4-ilj-2-formamido-acetamidor3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter

A 12'b. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk 2,14 g (0,0071 mól) (2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2 formarnido-ecetsavat 3 g (0,0071 mól) 3-azidomeU[-70-amino-3-űeíem-4-karbonsav-difenil-metil-észterrel. A keletkezett diasztereomer keverék elválasztását 0,04-0,063 mm szemcsenagyságű szilikagélen, Flashkro matog ,a fái ássa! végezzük. Hexán-etil-acetát eleggyel eluálunk, a két komponens aránya a művelet során 2:1- rcl 1 :4-:e változik. Egymást követően így s. nyers R-címvegyületet (151—160 °C-on olvad, bomlás közben), majd a nyers S-cimvegyületet (161—166 °C-n olvad, bomlás közben) eluáljuk.

e) 3<szidomet&7ß-{(2R,S}-2-(2-BOC-amino-tiazol- 4-il)-2-fürmamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavdifcnu-mztii-észter

0,461 g (0,00153 mól) (2R,S)-2<2-BOC-amino-tiazol

4-il)-2ormamido-ecetsavat és 0,645 g (0,00153 mól) 3-azido-meti]-70-amíno-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil~ észtert a 12b. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. A termák tisztítását 0,04—0,063 mm szemcsenagyságú szilikagélen Flash-kromatografálással végezzük,

2:1 arányú etií-acetát-hexán eleggyel eluálva a nyers

e) címvegyületet nyerjük.

14. példa

3- ( 2,3-cikbpentenopiridinio-metil}- 7\3-[( 2R,Sj-2-( 2-amino-7iazoM-üj-2-formamido-ac€tamido]-3-cefem~

4- karboxilát

0.477 g (0,001 mól) 3-acetoxi-metil-7j3-[(2R)-2-(2- ainino-tiazol-4-il)-2-forniamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó és 2,25 g (0,015 mól) nátrium-jodid 2 ml vízzel készített oldatához 0,238 g (0,002 mól) 2,3- eiklo-penteno-piridint adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük 75 °C-on, majd egy adszorbergyantán, például Amberlit ER-180© adszorbergyantán kromatografáljuk. Eluáiószerként vizet és 19:1 arányú víz-izopropanol elegyet használunk. A terméket tartalmazó 16

frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és nagyvákuumban liofihzáljuk. A keletkezett címvegyület 10,0% vizet tartalmaz.

IR (nujol©): 3305, 3200, 1769, 1666, 1615, 1515.

13. példa

Az 1—14. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket.

12.1. 70-[(2R,S)-2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-formamidoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, IR (nujol). 3300,3195,1760,1658, 1602,1520.

12.2. 3-(lH*l,2,3-triazol-4(5)-il-tio-metil)-70-í(2R,S)- 2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbcnsav-nátriumsó; ÏR (nujol): 3310, 3195, 1760, 1662,1600, 1515.

12.3. 341,2,3-tiazol-5-il-tio-metil)-70-[(2R,S)-2-(2- arnino-oxazol-4-il)-2-formamido-acetaínído]-3-cefem-4- karbonsav-nátriumsó. IR (nujol): 3305, 3190, 1762, 1660,1605,1517.

12.4. 3-(2-metil-l,3,4-tiazol-5-il-tio-metil)-70-[(2R,S)-2- (2-amino-oxazol4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, IR (nujol): 3315, 3200, 1765,

1668,1610,15 22.

12.5. 3-(2-metil-l,3,4-tiadiazoi5-il-tio-metil)-70- ((2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamido aceíamido]-3- cefem-4-karbonsav-nátriumsó, IR (nujol): 3310. 3197, 1760,1665,1602,1515.

.12.6. 2-(l-karboxi-metii-lH-tetrazo!-5-il-íío-metii)-70- : (2R,S) 2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-forniamido-aceíamidoj I-cefem-4kc.rbonsav-dinátriumsó, ÍR (nujol): 3320,

1202.1768.1610.1522.

12.7. 3-(l-karboxi-melií-lH-tetrazoi-S-il-íio-metil)-70- i(2R,S)-2-(2-amir>o-tÍ3zol-4-il)-2-foimaraido-acetamidoJ- 3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó, IR (nujol): 3315,

3198.1766.1665.1608.1520.

12 8. 3-( 1 -szulfo-metil- 1H-tetrazol-5-il-tio-metil)-70- j(2R,S^-2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-formamído-acetamidcJ- 3-cefem4-karbonsav-dinátriumsó, ÍR (nujol): 3315,

3200.1765.1668.1605.1520.

12.9. 2-(1 -szulfo- metil-1H-tetrazol -5-il-tio-metil)-70- i(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-i!)-2-formamido-acetamidoj- 3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó, ÍR (nujol): 3312,

3200.1765.1670.1608.1522.

12.10. 3-(3-bróm-piridin:ometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-oxazol4-ií)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát, ÎR (nujol): 3310, 3195,1765, 1665, 1608,1515.

12.11. 3-(3-bróm-pmdinio-metil)-70-[(2R,S)-2-(2-amií;o-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido] -3-cefem-4-karboxilát, ÍR (nujol): 3315, 3198, 1769,1664, 1610, 1515.

12.12. 3-(4-karbamoiI-piridinio-meíil)-70-[(2R,S)-2- (2-amino-oxazol 4-il)-2-formamido-acetamido] -3-cefem‘-karboxilát, IR (nujol): 3320, 3200, 1765, '665, 1605,

: 5i8.

12.13. 3-(4-karbamoil-piridinio-irietil)-70-[(2R,S)-2- (2-arnino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamidoj-3-cefem-4- kaiboxilát, IR (nujol): 3315, 3198, 1765, 1667, 1610, 1515

í 2.14. 70- [(2R.S)-2-(5-amino-1,2,4-triazoi-3-il)-2- formamido-acetamido]-3-cefem4-karbonsav-nátriumsó,

ÍR (nujol): 3308, 3202,1755,1663,1595,1517.

12.15.3-(2,3-cíklopenteno-piriáinio-metil)-70-[(2R,S)- 2-(2-arnino-oxazol4-il)-2-forrnamido-acetamido]-3-cefern-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65