191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 661 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 7/3-acilamido-3-cefein-vegyületek, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antibiotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű 7/?-acilamido-3-cefemvegyületek - mely képletben — Rt jelentése hidrogénatom, acetoxi-metil-csoport, karbamoil-oxi-metil-csoport, triazolil-tio-metilcsoport, 1—4 szénatomos alkil-, szulfo-metilvagy karboxi-metil-csoporttal, adott esetben szubsztituált tetrazolil-tio-metil-csoport, tiazoliltio-metil-csoport, 2,3-ciklopenteno-pïridino-metilcsoport, karbamoil-csoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált piridino-metilcsoport, tiadiazolil-tio-metil-csoport vagy azidometil-csoport, R3 jelentése karboxilcsoport vagy pivalolil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, és R4 jelentése amino-oxazolil-csoport vagy amino-tiazolil-csoportsztereoizomeijeik, sztereoizomer-keverékeik és sóik előállítására, továbbá eljárás az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 7j3oldallánc 2-helyzetű szénatomja, amelyhez az —NHCHO szubsztituált aminocsoport és az R„ csoport kapcsolódik R- vagy S-konfígurációjú lehet. Az (1) általános képletű vegyületek közül, melyek 2R-, 2S- és 2RS-vegyületek, a 2S-konflgurációjú vegyületek előnyösek. Az R, jelentésénél a halogén szubsztituens lehet fluor-, bróm-, jód-, vagy előnyösen klóratom. Az R3 észterezett karboxilcsoport, azaz a pivaloiloxi-metoxi4c:arbonil-csoport fiziológiás körülmények között lehasítható a molekuláról. Az R4 csoport a 7/3-oldallánc 2-szénatomjához kapcsolódik és például 2-amino-oxazol-4-il- vagy 2-aminotiazol-4-il-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlévő funkcionális csoportok, főként a karboxil-, amino- és szulfocsoportok, adott esetben olyan védőcsoportokkal (conventional protecting groups) védettek, melyeket a penicillin-cefalosporin- és peptidkémiában szokásosan alkalmaznak, és melyek hasításánál a 2-formamido-csoport változatlan marad. Ezeknek a védőcsoportoknak olyanoknak kell lenniük, hogy az említett csoportokat a nem kívánt mellékreakciókkal, például acilezéssel, éterezéssel, észterezéssel, oxidációval, szolvolízissel, stb.vel szemben megvédjék, és kíméletes körülmények között könnyen hasíthatok legyenek, azaz megakadályozzák például a szolvolitikus, reduktív, fotolitikus vagy enzimatikus hasítás során a nem kívánt^hasadást, valamint más mellékreakciókat. Az ilyen funkcionális csoportoknak az említett védőcsoportokkal történő védését, magukat a védőcsoportokat, valamint a védőcsoportok hasítási reakcióit például a „Protective Groups in Organic Chemistry” Plenum Press, London és New York, 1973, Greene, Th. W.: „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981; a „The Peptides” I. kötet, Schröden és Lubke, Academic Press, London és New York, 1965, valamint a „Methoden der organischen Chemie” Houben— Weyl, 4. kiadás, 15/1. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 , helyeken ismertetik. 2 Valamely karboxilcsoport, például az R3 karboxilcsoport szokásos módon, észterezett alakban védett, mégpedig olyan észterező csoporttal, mely kíméletes körülmények között, szelektíven hasítható. Ilyen észterezett alakban védett karboxilcsoport elsősorban egy olyan rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkilcsoport 1-helyzetben elágazó láncú vagy 1 - vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált. 1-helyzetben elágazó láncú, rövidszénláncú alkilcsoporttal védett karboxilcsoport például egy terc-(rövidszánláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a terc-butoxikarbonil-csoport, egy vagy két arilcsoportot tartalmazó aril-metoxi-karbonil-csoport, ahol az arilcsoport(ok) előnyösen szubsztituálatlan(ok), vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, például terc-(rövidszéníáncú)-alkil-csoporttal, például terc-butil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporltal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelent(enek), például benziloxi-karbonil-csoportot, az említett szubsztituensekkel szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportot, például 4-nitro-benziloxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonil-csoportot, difenil-metoxicsoportot vagy az említett szubsztituensekkel szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-csoportot, például di-(4- metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-cso portot. 1- vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált, rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezett, védett karboxilcsoport például egy l-(rövidszénláncú)alkoxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a metoxi-metoxi-karbonil-, az 1-metoxi-etoxi-karbonilvagy az l-etoxi-metoxi-karbonil-csoport, egy l-(rövidszénláncú)-alkiltio-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például az 1 metiltio-metoxi-karbonil- vagy az 1-etiltio-etoxi-karbonil-csoport, egy aroil-metoxi-karbonil-csoport, például a fenaciloxi-karbonil-csoport, valamint valamely 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, a 2-brómetoxi-karbonil- vagy a 2-jód-etoxi-karbonil-csoport. A karboxilcsoportok szerves szililoxi-karbonil-csoportokként is védhetők. Ilyen megfelelő szililoxi-karbonilcsoport például egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szililoxikarbonil-csoporl, például a trimetil-szililoxi-karbonilcsoport. A szililoxí-karbonil-csoport szilíciumatomja két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, és egy másik (I) általános képletű molekula karboxilcsoportjával vagy aminocsoportjával is szubsztituált lehet. Az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületek például dimetil-diklór-szilán, mint szililezőszer felhasználásával állíthatók elő. Valamely védett karboxilcsoport előnyösen egy terc(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, például a tercbutoxi-karbonil-, á benziloxi-karbohil , 4-nitro-benziloxikarbonil- és a difenil-metoxi-karbonil-csoport. Egy aminocsoport így az R4 csoportokban jelenlévő aminocsoport, például kíméletes körülmények között, szelektíven hasítható acil-amino-, éterezett merkaptoainino- vagy szilil-amino-csoport vagy azidocsoport alakjában védhető. Valamely könnyen lehasítható acil-amino-csoportban az acilcsoport egy legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó szerves karbonsav, főként egy szubsztituálatlan vagy például halogénatommal vagy arilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsav, vagy egy szubsztituálat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
