191652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás észterezett láncot hordozó difenil-azometin-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 652 2 A találmány tárgya eljárás észterezett láncot viselő difenil-azo-metin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, ahol XItX2 és X3 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot, R egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil csoportot, n 1—10 közötti egész számot jelent, és R' jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos) alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos)alki!-, 1-4 szénatomos alkoxi-[(l-4 szénatornos)-alkoxi]m(1-4 szénatomos)alkil-csoport, ahol m jelentése 1, 2 vagy 3, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-(l—4 szénatomos)alkil-, tetrahidrofuril-metil-csoport, vagy adott esetben 1— 4 szénatomos alkoxicsoportot hordozó fenil-( 1 —4 szénatomos) alkilcsoport. A találmány szerint előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X,, X2 és X3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratomot, metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent, n — 3,4 vagy 5, R metil-, etil-, n-propil- vagy izobutilcsoportot, R' egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos-alkilcsoportot, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, allil-, hidroxietil-, 1-4 szénatomos alkoxi-etil-, etoxikarbonil-metil-, tetrahidrofuril-metil-, 2-(2- metoxi-etoxi)-etil-, 2-[2-(2-metoxi-etoxi)etoxi]-etil-, ciklohexil-, ciklopentil-, benzil-, propargil-, metoxi-benzil- vagy izopenten-2- il-csoportot jelent. Különösen előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X], X2 és X3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratomot vagy metilcsoportot jelent, n = 3,4 vagy 5, R metil-, etil- vagy n-propilcsoportot és R* 1 2 metil-, etil-, propil-, allil- vagy etoxi-etilcsoportot jelent. Még inkább előnyben részesítjük az (la) általános képletű vegyületeket, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti; ezen utóbbi vegyületek közül azok a legelőnyösebbek, melyekben X! klóratomot, X2 klóratomot vagy metilcsoportot és X3 hidrogénatomot jelent. A találmány szerint az I általános képletű vegyületek a mellékelt reakcióvázlatok szerinti A, B, vagy C. eljárással állíthatók elő; a C. eljárásra vonatkozó reakcióvázlatban M = alkáJifématom Y = halogénatom vagy valamely labilis csoport, mint mezil- vagy tozilcsoport. Az A eljárás szerint egy (II) általános képletű ketont — melyet a 82 21559 vagy 82 19981 számú francia szabadalmi leírás szerint állítunk elő — a (III) általános képletű co-amino-alkánsav-észter-hidrokloriddal reagáltatjuk, oldószerben, mint alkoholban (metanol vagy etanol), 60—100 °C hőmérsékleten. A B eljárás szerint egy (IV) általános képletű savat — melyet a 81 21559 vagy 82 19981 számú francia szabadalmi leírásban írtunk le - R'OH (V) általános képletű alkohollal reagáltatunk karbonil-diimidazol jelenlétében, oldószerben, mint tetrahidrofuránban, 60-140 °C hőmérsékleten . A C. eljárás szerint egy VI általános képletű sav alkálisóját — melyet a 81 21559 vagy 82 19981 számú francia szabadalmi leírásban írtunk le — egy R'Y (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószerben, mint vízmentes dimetil-szulfoxidban, bázis, mint trietii-amin jelenlétében, 50-150 °C hőmérsékleten. A (III) általános képletű w-amino-alkánsav-észterhidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy az co-amino-alkánsavat R'OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk szulfi nil -(di) klorid jelenlétében. Az R'OH (V) általános képletű alkoholok és az R'Y (VII) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek. A következő példák bemutatják a találmányt. A mikroanalízisek és az infravörös, ultraibolya és mágneses magrezonancia spektrumok alátámasztják a vegyületek megadott szerkezetét. 1. példa Et l-4-{ [(5 -klór-2 -hidro xi-3 -n -p:ropil-fenil)-(4-klórfei iil)-metilén j-amino) -b utanoát (X,= 5—Cl; X2 = 4—Ci; X3 = H; n = 3; R = «-C3H7; R'=C2H5) 1. 206 g (2 mól) 4-amino-butánsav és 1200 ml etanol szuszpenzióját olajfürdőn, keverés közben 50-60 °C-ig melegítjük. 1 óra alatt 252 nil szulfinil-(di)kloridot adunk hozzá és visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk. A keveréket szárazra pároljuk és a maradékot 2X500 ml éterrel mossuk. A ‘maradékot etanolban oldva, növényi szénnel és éteres mosással tisztítva fehér higroszkópos kristályok alakjában etil-4-amino-butanoát-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 72 °C. 2. 6 g (19,4 millimól) (5-klór-2-hidroxi-3-n-propilfenil)-(4-klór-fenil)-metanon, 4,06 g (24,2 millimól) etil-4-amino-butanoát-hídroklorid, 4,06 g (48,3 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát és 600 ml etanol keverékét szárazra pároljuk. A reakcióelegyet 100 °C-on 15 percig csökkentett nyomáson keverjük. Háromszor 500 ml etanolt lepárolunk. A maradékot felvesszük 300 ml metilén-kloridban és 200 ml vízben, a reakcióelegyet dekantáljuk, a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A keveréket szilikagéloszlopon tisztítjuk 2,5 liter metilén-kloriddal eluálva. A frakciókat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazba pároljuk. A maradékot 50 ml éterrel kristályosítjuk. A kristályokat leszívatjuk és exszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. A kapott etil-4-{[(5-klór-2-hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
